XX male syndrome 別称
De la Chapelle syndrome[ 1]
ヒト(46,XX)の核型 概要 分類および外部参照情報
46,XX性分化疾患 （英 : 46,XX disorder of sex development 、46,XX-DSD）は、(46,XX)の核型 を持つ人物（通常は女性となる）が表現型 的に男性の特徴を持つ、稀な先天性間性 の状態である。出現する男性的特徴は症例によって異なる[ 2] XX男性症候群 （XX male syndrome）、de la Chapelle症候群 （de la Chapelle syndrome）、46,XX精巣性性分化疾患 （46,XX-TDSD）、46,XX sex reversal、nonsyndromic 46,XX testicular DSD、XX sex reversalなど多数の名称が用いられている[ 3] [ 4] [ 5] [ 6]
この疾患の大半は、男性生殖器の発生を開始するY染色体 のSRY 減数分裂 時にX染色体 とY染色体の偽常染色体領域 の間で起こった遺伝情報の乗換え によって変則的にX染色体へ組み込まれたことによって引き起こされている[ 2] [ 7] 受精 時にSRY 遺伝子を持つX染色体と母親由来の正常なX染色体が組み合わさることで、XX男性となる。より稀な例としてSRY 陰性XX男性があり、常染色体 またはX染色体上の遺伝子の変異によって引き起こされる[ 2]
46,XX-DSDの診断はさまざまな手法で行われ、約20,000人の新生児男子に1人の割合で生じるが、この値はクラインフェルター症候群 よりもずっと少ない[ 2] [ 8] [ 9] [ 1] [ 10] Albert de la Chapelle に由来する[ 11]
46,XX-DSDは、1) 正常な内性器・外性器を持つ男性、2) 外性器形成不全を伴う男性、3) 内性器と外性器の双方の形成不全を伴う男性（真性半陰陽 とも呼ばれる）の3種類に分類される[ 12] 尿道下裂 、小陰茎症 、陰核肥大 などが含まれる[ 12] [ 2] 精巣 が小さく、停留精巣 の割合が高い。多くは不妊である[ 2] [ 13] [ 14] [ 13] 女性化乳房 がみられるが、腹腔内にミュラー管 はみられない[ 13] ジェンダー アイデンティティを持つ可能性が高く[ 3] [ 15]
ヒトにおける性分化の模式図 46,XX-DSDでみられる男性的な表現型はさまざまであり、SRY 陽性者間でも差異がみられる[ 16] SRY 遺伝子が存在する場合には完全な男性表現型となることが多いが、一部の症例ではSRY 遺伝子が存在する場合でも内性器または外性器の形成不全が生じることがある[ 16] サイレンシング される（X染色体の不活性化 ）ため、SRY 陽性XX男性でみられる性器形成不全や不完全な男性化にはこうしたX染色体の不活性化が関与している可能性が考えられている[ 16] [ 17] SRY 遺伝子を持つX染色体は90%の確率で優先的に活発なX染色体として選択され、そのためSRY 陽性XX男性では完全な男性表現型がみられることが多い[ 16] [ 17] SRY 遺伝子部分にも広がり、その結果として不完全な男性化が生じる[ 16] [ 17]
SRY 陰性XX男性の男性化は、どの遺伝子が変異しているか、そして発生のどの時点で変異が生じたかに依存している[ 18]
SRYタンパク質 一般的に男性の二倍体細胞にはX染色体とY染色体が1本ずつ存在し、女性にはX染色体が2本存在する。SRY 陽性のXX男性は2本のX染色体を持ち、そのうち1つにはY染色体に由来する遺伝物質（SRY 遺伝子）が含まれている。この遺伝子のために、女性に一般的な染色体構成を持つにもかかわらず、男性的な表現型が引き起こされる[ 2] SRY 遺伝子を持たず（SRY 陰性）、他の遺伝子によって男性表現型が引き起こされている可能性がある。
2つの染色体間での転座の例 SRY 遺伝子は通常Y染色体上に存在し、精巣の発生を開始することで性決定に重要な役割を果たす。
SRY 陽性型は46,XX-DSDの80%を占め、染色体間での遺伝物質の異常な交換（染色体転座 ）を原因とする。こうした交換は、父親の精細胞の形成時に無作為なイベントとして生じたものである[ 3] SRY 遺伝子はY染色体の先端に位置しており、組換え時にX染色体の一部となるような転座が生じる[ 12] [ 19] SRY 遺伝子を持つ精細胞を卵が受け取った場合、その胚はY染色体を持たないにもかかわらず、男性として発生する。こうしたケースはSRY 陽性型の46,XX精巣性性分化疾患と呼ばれる[ 3]
46,XX精巣性性分化疾患の約20%はSRY 遺伝子を持たない。こうしたケースはSRY 陰性型の46,XX精巣性性分化疾患と呼ばれる。こうした疾患の原因は不明であることが多いが、他の遺伝子に影響を与えるような変化が同定されている。SRY 陰性型の46,XX精巣性性分化疾患では、SRY 陽性型と比較してambiguous genitalia（判別不明性器）となっている可能性が高い[ 2] [ 3]
このタイプの疾患の正確な原因は不明であるが、発生時に精巣分化に関与しているSOX9 （英語版 ） [ 18] [ 20] 核内ホルモン受容体 をコードするDAX1 （英語版 ） [ 21] [ 22] [ 22] SF1 （英語版 ） WNT4 （英語版 ） [ 22]
小陰茎、尿道下裂、陰唇陰嚢隆起などの外性器異常に対する診断を行う場合、男性型または女性型の内性器が存在するかを明らかにするために診断手術が行われる可能性がある[ 23] 鼡径管 を下降していない2つの精巣（しかしこれは46,XX-DSDの一部のみでみられるものである）、ミュラー管の不在などがある[ 13] [ 2]
標準的な核型分析 によって、部分的または完全に男性表現型を持つ人物がXX遺伝子型を持つことを細胞遺伝学的に決定することができる[ 12] [ 23] [ 24] SRY 遺伝子の存在とその位置は、蛍光in situ ハイブリダイゼーション （FISH）によって決定することができる[ 2] [ 16]
判別不明性器などの異常は医学的理由による治療は必要ないものの、ホルモン療法や手術による治療を行うことができる。XX男性症候群の症状はさまざまであるため、治療の詳細も同様に多様なものとなる。一部のケースでは女性器の部分的または完全な切除が行われ、またその後で外見をより男性的にするための形成手術や再建手術が行われる場合もある[ 25] [ 26] [ 25] [ 26]
テストステロン 患者の大部分は思春期に、ひげや声変わりといった男性の第二次性徴を誘導するため、男性ホルモンであるテストステロン によるによる治療を必要とする。ホルモン療法は乳房の肥大（女性化乳房）の防止にも有用である。この症候群の成人は平均的男性よりも低身長であることが多く、子をもうけることができない（不妊）[ 3]
2010年時点では200症例が報告されているのみであるが、2万人から3万人に1人の男性が(46,XX)の核型を持つと推定されている[ 3] [ 27] [ 28]
^ a b de la Chapelle, A (January 1972). “Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes.” . American Journal of Human Genetics 24 (1): 71-105. ISSN 0002-9297 . PMC 1762158 . PMID 4622299 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1762158/ .
^ a b c d e f g h i j Vorona, Elena; Zitzmann, Michael; Gromoll, Jörg; Schüring, Andreas N.; Nieschlag, Eberhard (2007-09-01). “Clinical, Endocrinological, and Epigenetic Features of the 46,XX Male Syndrome, Compared with 47,XXY Klinefelter Patients”. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92 (9): 3458-3465. doi :10.1210/jc.2007-0447 . ISSN 0021-972X . PMID 17579198 .
^ a b c d e f g “46,XX testicular disorder of sex development - Genetics Home Reference ”. 2019年5月17日時点のオリジナルよりアーカイブ 。2017年1月8日 閲覧。 この記述には、アメリカ合衆国 内でパブリックドメイン となっている記述を含む。
^ Ahmed, Faisal; Lucas-Herald, Angela; McGowan, Ruth; Tobias, Edward (2014). “46, XX testicular disorder of sex development” . Orphanet . https://eprints.gla.ac.uk/89955/ . ^ Délot, EC; Vilain, EJ; Pagon, RA; Adam, MP; Ardinger, HH; Wallace, SE; Amemiya, A; Bean, LJH et al. (1993). “Nonsyndromic 46,XX Testicular Disorders/Differences of Sex Development” . Nonsyndromic 46,XX Testicular Disorders of Sex Development PMID 20301589 . オリジナルの18 January 2017時点におけるアーカイブ。. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1416/ 12 January 2017 閲覧。 ^ “46,XX testicular disorder of sex development: MedlinePlus Genetics ” (英語). medlineplus.gov . 2020年9月15日時点のオリジナルよりアーカイブ 。2020年9月6日 閲覧。 ^ Andersson, M.; Page, D. C.; de la Chapelle, A. (1986-08-15). “Chromosome Y-specific DNA is transferred to the short arm of X chromosome in human XX males”. Science 233 (4765): 786-788. Bibcode : 1986Sci...233..786A . doi :10.1126/science.3738510 . ISSN 0036-8075 . PMID 3738510 . ^ Anık, Ahmet; Çatlı, Gönül; Abacı, Ayhan; Böber, Ece (2013). “46,XX Male Disorder of Sexual Development: A Case Report” . Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology 5 (4): 258-260. doi :10.4274/Jcrpe.1098 . ISSN 1308-5727 . PMC 3890225 . PMID 24379036 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3890225/ . ^ Ucan, Bekir; Ozbek, Mustafa; Topaloglu, Oya; Yesilurt, Ahmet; Gungunes, Askin; Demrici, Taner; Delibasi, Tunfay (July 2012). “46,XX Male Syndrome”. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 17 (2): 46-48. doi :10.4274/Tjem.2064 . ^ de la Chapelle, Albert (1985). Cytogenetics of the mammalian X-chromosome, Part B: Progress and topics in cytogenetics . New York: Alan Liss. pp. 75-85 ^ de la Chapelle, Albert (August 1981). “The etiology of maleness in XX men”. Human Genetics 58 (1): 105-116. doi :10.1007/bf00284157 . ISSN 0340-6717 . PMID 6945286 . ^ a b c d Chen, Harold (2012). “XX Male”. Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling . pp. 2191-2196. doi :10.1007/978-1-4614-1037-9_250 . ISBN 978-1-4614-1036-2
^ a b c d Lisker, R; Flores, F; Cobo, A; Rojas, F G (December 1970). “A case of XX male syndrome.” . Journal of Medical Genetics 7 (4): 394-398. doi :10.1136/jmg.7.4.394 . ISSN 0022-2593 . PMC 1468937 . PMID 5501706 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1468937/ .
^ 羽間稔, 近藤兼安, 藤沢正人, 前田浩志, 岡本恭行, 岡伸俊, 柯昭仁, 浜口毅樹, 山崎浩, 岡田弘, 浜見学, 松本修, 守殿貞夫, 富岡収, 荒川創一, 石神襄次, 坂本博三「染色体異常をともなう男性不妊 第2報: XX-male症候群 」『泌尿器科紀要』第33巻第2号、泌尿器科紀要刊行会、1987年、193-203頁、hdl :2433/119052 ISSN 0018-1994 、NAID 120002159488 。 ^ Abusheikha, N.; Lass, A.; Brinsden, P. (2001-04-01). “XX males without SRY gene and with infertility: Case report”. Human Reproduction 16 (4): 717-718. doi :10.1093/humrep/16.4.717 . ISSN 0268-1161 . PMID 11278224 . ^ a b c d e f Kusz, Kamila; Kotecki, Maciej; Wojda, Alina; Szarras-Czapnik, Maria; Latos-Bielenska, Anna; Warenik-Szymankiewicz, Alina; Ruszczynska-Wolska, Anna; Jaruzelska, Jadwiga (1999-06-01). “Incomplete masculinisation of XX subjects carrying the SRY gene on an inactive X chromosome” . Journal of Medical Genetics 36 (6): 452-456. doi :10.1136/jmg.36.6.452 . ISSN 0022-2593 . PMC 1734388 . PMID 10874632 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1734388/ .
^ a b c Bouayed Abdelmoula, Nouha; Portnoi, Marie-France; Keskes, Leila; Recan, Dominique; Bahloul, Ali; Boudawara, Tahia; Saad, Ali; Rebai, Tarek (2003-01-01). “Skewed X-chromosome inactivation pattern in SRY positive XX maleness: a case report and review of literature”. Annales de Génétique 46 (1): 11-18. doi :10.1016/S0003-3995(03)00011-X . PMID 12818524 .
^ a b Rajender, S. (2006-05-01). “SRY-negative 46,XX male with normal genitals, complete masculinization and infertility”. Molecular Human Reproduction 12 (5): 341-346. doi :10.1093/molehr/gal030 . ISSN 1360-9947 . PMID 16556678 .
^ Margarit, Ester; Coll, M. Dolors; Oliva, Rafael; Gómez, David; Soler, Anna; Ballesta, Francisca (2000-01-03). “SRY gene transferred to the long arm of the X chromosome in a Y-positive XX true hermaphrodite” . American Journal of Medical Genetics 90 (1): 25-28. doi :10.1002/(sici)1096-8628(20000103)90:1<25::aid-ajmg5>3.0.co;2-5 . ISSN 1096-8628 . PMID 10602113 . http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1096-8628(20000103)90:13.0.CO;2-5/abstract . ^ Vetro, Annalisa; Ciccone, Roberto; Giorda, Roberto; Patricelli, Maria Grazia; Mina, Erika Della; Forlino, Antonella; Zuffardi, Orsetta (2011-01-01). “XX males SRY negative: a confirmed cause of infertility” . Journal of Medical Genetics 48 (10): jmedgenet-2011-100036. doi :10.1136/jmedgenet-2011-100036 . ISSN 0022-2593 . PMC 3178810 . PMID 21653197 . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3178810/ . ^ Swain, Amanda; Narvaez, Veronica; Burgoyne, Paul; Camerino, Giovanna; Lovell-Badge, Robin (1998-02-19). “Dax1 antagonizes Sry action in mammalian sex determination”. Nature 391 (6669): 761-767. Bibcode : 1998Natur.391..761S . doi :10.1038/35799 . ISSN 1476-4687 . PMID 9486644 . ^ a b c Domenice, S.; Corrêa, R. V.; Costa, E. M. F.; Nishi, M. Y.; Vilain, E.; Arnhold, I. J. P.; Mendonca, B. B. (January 2004). “Mutations in the SRY, DAX1, SF1 and WNT4 genes in Brazilian sex-reversed patients”. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 37 (1): 145-150. doi :10.1590/S0100-879X2004000100020 . ISSN 0100-879X . PMID 14689056 .
^ a b “OMIM Entry - # 400045 - 46,XX SEX REVERSAL 1; SRXX1 ”. www.omim.org . 2019年12月13日時点のオリジナルよりアーカイブ 。2017年11月7日 閲覧。
^ Délot, Emmanuèle C; Vilain, Eric J (2003). “Nonsyndromic 46,XX Testicular Disorders/Differences of Sex Development” . Nonsyndromic 46,XX Testicular Disorders of Sex Development PMID 20301589 . オリジナルの23 June 2020時点におけるアーカイブ。. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1416/ 6 December 2018 閲覧。 ^ a b Parada-Bustamante, Alexis; Ríos, Rafael; Ebensperger, Mauricio; Lardone, María Cecilia; Piottante, Antonio; Castro, Andrea (2010-11-01). “46,XX/SRY-negative true hermaphrodite” (英語). Fertility and Sterility 94 (6): 2330.e13-2330.e16. doi :10.1016/j.fertnstert.2010.03.066 . ISSN 0015-0282 . PMID 20451191 . オリジナル の2019-12-13時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20191213005739/http://www.fertstert.org/article/S0015-0282(10)00527-3/fulltext 2017年11月29日 閲覧。
^ a b Kurita, Masakazu; Aiba, Emiko; Matsumoto, Daisuke; Sato, Katsujiro; Nagase, Takashi; Yoshimura, Kotaro (May 2006). “Feminizing genitoplasty for treatment of XX male with masculine genitalia”. Plastic and Reconstructive Surgery 117 (6): 107e-111e. doi :10.1097/01.prs.0000214653.30135.a1 . ISSN 1529-4242 . PMID 16651931 .
^ Bouvattier, Claire (1 January 2010). “Disorders of Sex Development” (英語). Pediatric Urology (Second Edition) (W.B. Saunders): 459-475. doi :10.1016/B978-1-4160-3204-5.00035-9 . ISBN 9781416032045 . ^ Witchel, Selma Feldman; Topaloglu, A. Kemal (1 January 2019). “Chapter 17 - Puberty: Gonadarche and Adrenarche” (英語). Yen and Jaffe's Reproductive Endocrinology (Eighth Edition) (Content Repository Only!): 394-446.e16. doi :10.1016/B978-0-323-47912-7.00017-2 . ISBN 9780323479127 . オリジナル の17 May 2019時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20190517183335/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323479127000172 21 March 2020 閲覧。
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