In Calais begint de E40 op de A16. Na de Belgische grens gaat deze over in de A18. Bij Jabbeke gaat de A18 over in de A10 (Oostende - Brussel). De E40 volgt de A10 tot de ring van Brussel, waar de E40 overgaat op de R0. Het laatste deel van het tracé in België volgt de E40 de A3 (Brussel - Luik - Aken).
In België is de E40 samen met de E19 de belangrijkste verkeersas van het land. Hij loopt dwars door Vlaanderen in oost-westrichting en verbindt de Belgische kust met Brussel en het binnenland. De weg heeft daardoor een belangrijke functie in dagelijks woon-werkverkeer en toeristisch verkeer van en naar de kust in de zomer. De snelweg en benaming E40 is dan ook algemeen bekend, en deze term wordt meer gebruikt dan de nationale benamingen A18, A10 en A3.
Het eerste deel van de E40 in Duitsland volgt de A44. Vanaf Kreuz Aachen volgt de E40 de A4 tot aan de Poolse grens. De A4 is onderbroken tussen Krombach en het Kirchheimer Dreieck. Er zijn geen concrete plannen om dit stuk weg alsnog aan te leggen. De E40 wordt vanaf Kreuz Olpe-Süd naar het Kirchheimer Dreieck via Gießen geleid, over de A45, B49, B429, A480, A5 en A7. Vanaf het Kirchheimer Dreieck volgt de E40 weer de A4.
In Polen is sinds december 2013 het hele traject van de E40 opgewaardeerd tot snelwegstandaard waardoor steden als Legnica, Wrocław, Opole, Gliwice, Katowice en Krakau via een autosnelweg met elkaar verbonden zijn. Deze snelweg stopt aan de grens met Oekraïne, waar hij overgaat in een soort expressweg die vaak dwars door de dorpen rijdt. Waar het kan, vooral bij grotere steden, neemt hij de ring.
Tot voor 1986 heette de E40 in België nog E5. E5-mode, een keten van kledingzaken, in eerste instantie langs deze snelweg opgericht, dankt nog steeds haar naam aan deze oude benaming. In 1986 werden verschillende snelwegen in België hernoemd, naar aanleiding van de in 1975 genomen besluiten in Genève.
Dirk van den Houte volgde voor het televisieprogramma Man Bijt Hond de ganse E40.[2] Een jaar lang werden mensen geïnterviewd die in de buurt woonden. Dit gebeurde in vijf etappes, waarbij de leden van de filmploeg viermaal de auto achterlieten en terug naar België vlogen. In totaal legden ze 24.000 km af. De E40 lijkt vanaf Oekraïne niet altijd meer op een autosnelweg, maar op een steenweg waar mensen langs wonen, en scholen langs gevestigd zijn.
De E40 was ook het onderwerp van de tweede aflevering van het Vlaamse televisieprogramma Neveneffecten, waarin een fictieve expeditie de "Bron van de E40" wilde vinden.
.svg){kind=small}
