Dit gebied was in 64 voor Chr. het laatste restant van het ooit grote Seleucidische Rijk; in dat jaar verovert generaal Pompeius dit rijk voor de Romeinen, en sticht er de provincia Syria.
Van 7 tot 4 voor Chr. was Publius Quinctilius Varus gouverneur van Syria. Cassius Dio schreef over hem: "Hij kwam als een arme man in de rijkste provincia en vertrok als een rijk man uit de armste provincia."
Palmyra (= ‘stad van de palmbomen’), een oase en lange tijd bufferzone tussen Syria en de vijandige Parthen in Mesopotamia, werd rond 19 na Chr. door Germanicus Julius Caesar bij de provincia Syria ingelijfd.
Syria-Palaestina
Keizer Publius Aelius Hadrianus trok, kort na zijn troonsbestijging in 117, de Romeinse garnizoenen terug uit Armenia en Mesopotamia; de voortdurende oorlogen aan deze grenzen van het Romeinse rijk werden hem te duur. Na de Bar Kochba-opstand (132-136) voegde hij de Romeinse provincia Judaea bij Syria. Het geheel werd Syria-Palaestina genoemd. Jeruzalem werd omgedoopt tot Aelia Capitolina.
Rond 241 veroverde koning Shapur I van de Perzische Sassaniden Syria, Armenia, en steden in Mesopotamia.
Pas in 260 was Valerianus I in staat Shapur weer uit Syria te verdrijven.
Septimius Odaenathus, koning van Palmyra, verdreef de Perzen vervolgens verder uit het Romeinse grondgebied, en heroverde Mesopotamia voor de Romeinen.
Verwoesting Palmyra
Het bondgenootschap tussen Palmyra en Rome sloeg echter om in vijandschap toen in 267 koning Odaenathus van Palmyra en zijn zoon werden vergiftigd. Koningin Zenobia, die haar man Odaenathus opvolgde en keizer Gallienus verdacht van de moord op haar man, bestreed de Romeinen tot in Egypte. Zij moest uiteindelijk het onderspit delven en het gevolg was dat het machtige Palmyra werd verwoest.