A estreia de Ayer na direção foi com o filme Harsh Times, de 2005, um drama nas ruas de South Central Los Angeles, mostrando como o uso de drogas e as experiências militares passadas afetam as tentativas das pessoas de levar vidas normais. Ele então dirigiu o thrillerpolicialOs Reis da Rua, que foi lançado em 2008.
Ayer escreveu e dirigiu End of Watch, um drama sobre a vida diária de dois policiais da South Central Los Angeles, interpretados por Jake Gyllenhaal e Michael Peña. O filme foi lançado no outono de 2012, tendo um rentável retorno de bilheteria e recepção favorável da crítica, com o crítico Roger Ebert nomeando-o como o quarto melhor filme de 2012 e como "um dos melhores filmes policiais nos últimos anos".[5] Seu próximo filme foi o thriller policial Sabotage, estrelado por Arnold Schwarzenegger, de 2014. Ele escreveu e dirigiu o filme Fury, ambientando na Segunda Guerra Mundial, estrelado por Brad Pitt, Shia LaBeouf e Logan Lerman, que foi lançado em 2014.[6]
Ayer escreveu e dirigiu Esquadrão Suicida, filme baseado na equipe de equipe homônima de anti-heróis da DC Comics, que foi lançado em 2016. O filme, juntamente com a direção de Ayer, recebeu críticas negativas, embora tenha se tornado seu filme mais bem sucedido comercialmente até agora.[7]
Ayer dirigiu o "thriller policial contemporâneo, mas com elementos fantásticos" intitulado Bright, estrelado por Will Smith e Joel Edgerton, com um roteiro escrito por Max Landis.[8][9]Netflix investiu no filme um orçamento de US$ 90 milhões.[10] O filme foi lançado em 22 de dezembro de 2017.
Em 13 de dezembro de 2016, Ayer foi trazido para dirigir o spin-off de Esquadrão Suicida, intitulado Gotham City Sirens, estrelado por Margot Robbie reprisando seu papel de Arlequina.[11]
