Первое письменное упоминание относится к 1250 году. Найденное месторождение серебра, способствовало тому, что со временем город достиг своего высокого средневекового статуса, здесь был монастырь, дворец, несколько церквей, больница и три пригорода. Здесь проповедовал Ян Гус, существовала большая община гуситов. В 1420 году город был полностью сожжён изгнанными из него гуситами и восстановлен только через 400 лет.
Достопримечательности
В окрестностях города находятся руины замка Кози-Градек, построенный до 1377 года, где проповедовал Ян Гус.
Руины доминиканского монастыря, чьё существование было впервые отмечено в письменных источниках в 1262 году.
В Сезимово-Усти умер и был похоронен государственный и политический деятель Чехословакии, второй президент Чехословакии в 1935—1948 годах Э́двард Бе́неш.