Ранее назывался «Арбидол» (производное от слов «карбэтокси» и «броминдол»)[10]. Ныне продаётся под названиями «Арбидол», «Арпефлю», «Афлюдол», «Умифеновир», "Мисуфер" [11]
Препарат был разработан в московском Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ныне ОАО «ЦХЛС-ВНИХФИ») и в обнинском НИИ медицинской радиологии АМН СССР (ныне Медицинский радиологический научный центрРАМН). В 1974 году создатели препарата получили авторское свидетельство № 1685933, в котором химическое соединение «Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола» было ими названо «арбидол». В авторском свидетельстве указаны шесть авторов препарата: Алексей Николаевич Гринёв, Федор Александрович Трофимов, Нина Гавриловна Цышкова, Григорий Николаевич Першин, Надежда Сергеевна Богданова, Ирина Сергеевна Николаева[14].
В 2006 году американская компания «GoodEarthMedicine» обращалась в FDA за разрешением на использование «Арбидола» (умифеновира) на территории США в экстренных случаях в связи с эпидемией птичьего гриппа H5N1[15]. Вплоть до 2019 года препарат не получил разрешение FDA (эта организация рекомендует для лечения гриппа только три препарата: Rapivab (peramivir), Relenza (zanamivir), Tamiflu (oseltamivir phosphate)[16].
С 1974 года было проведено всего лишь одно качественное исследование эффективности, которое было прервано по оставшейся неизвестной (неопубликованной) причине, что свидетельствует не в пользу препарата. По неполным опубликованным данным, умифеновир имеет слабый лечебный эффект, при этом имеет существенные побочные эффекты, и его применение не имеет практического смысла[20].
Большинство исследований по Арбидолу опубликованы на русском языке, что затрудняет анализ их качества международным сообществом из-за языкового барьера[21].
После регистрации умифеновира его эффективность и безопасность была изучена в нескольких клинических исследованиях, большинство — в России, не все они соответствовали критериям качества. В исследованиях особенно плохо выполнена регистрация побочных эффектов, они упомянуты всего в двух публикациях. Побочные эффекты чаще всего не выявлялись ни в основной, ни в контрольной группах, и при этом авторы сообщали о хорошей переносимости и безопасности препарата. До получения более полных данных о безопасности применять умифеновир следует с осторожностью[22].
То, что умифеновир включен ВОЗ в АТХ, не означает признание эффективности препарата (об этом говорится и в комментариях экспертов ВОЗ)[22].
В обзорной работе 2008 года русско-франко-американская группа исследователей сообщает о сильной противовирусной активности арбидола (умифеновира) в широком диапазоне вирусов[23], однако Всемирная организация здравоохранения, отметив сообщение авторов о некоторой эффективности и безопасности препарата, обращает внимание на отсутствие в статье данных о соответствии рассматриваемых клинических испытаний 1993—2004 годов современным требованиямдоказательной медицины и рекомендует относиться к выводам статьи «с осторожностью»[5].
Наличие противовирусной активности у препарата (которую следует еще доказать) вовсе не является синонимом его эффективности в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ[24].
На 2012 год семь исследований эффективности арбидола, проводившиеся институтом, разработавшим препарат в СССР, всё ещё были засекречены. Павел Воробьёв, будучи заместителем председателя Формулярного комитета РАМН, получил доступ к результатам трёх из них и увидел, что «исследования эти очень низкого качества и уж явно они не доказательны в области эффективности», после озвучивания этого вывода производитель отказал группе РАМН в сотрудничестве в сфере оценки эффективности препарата[25].
В опубликованной в 2014 году обзорной работе исследователи отметили, что, несмотря на двадцатилетнюю историю применения в России и восьмилетнюю в Китае, данные по умифеновиру до сих пор «противоречивы» (нет достоверных доказательств его эффективности). При этом разные исследователи из России сообщали о его эффективности на модельных животных и культурах ткани (о воздействии умифеновира на вирусы в организме человека нет данных)[21].
Клинические исследования
По неизвестным причинам производитель за прошедшие с создания препарата десятки лет не проводил качественных исследований умифеновира с целью доказать его эффективность[20].
Многие клинические исследования IV фазы по умифеновиру (Арбидолу) спонсированы «Фармстандартом» («Мастерлеком»)[21].
В 2012 году началось рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование «АРБИТР»[28], спонсируемое производителем Арбидола компанией «Фармстандарт»[29]. Исследование зарегистрировано в Минздраве в 2011 году под номером РКИ № 375, его предполагалось проводить в 38 российских медицинских организациях[30] и предполагалось участие 840 испытуемых[29].
В действительности к сентябрю 2014 года в нём участвовали 15 исследовательских центров и 448 пациентов[31].
В рекламных материалах подчёркивается, что это первое российское исследование, зарегистрированное в международной базе клинических исследований ClinicalTrials.gov[англ.] (в действительности — американской, эту БД ведёт U. S. National Library of Medicine)[32].
В 2019 году были опубликованы финальные результаты. 181 пациент с ОРВИ или гриппом из 359 получал умифеновир (Арбидол) в течение 36 часов с первых симптомов заболевания, оставшиеся (контрольная группа) получали плацебо. Число случаев полного выздоровления через 4 суток составило 98 пациентов (54,1 %) из терапевтической группы и 77 (43,3 %) из контрольной. Продолжительность интоксикации также была снижена в группе умифеновира (77 часов против 88 часов). Частота осложнений в группе умифеновира составила 3,8 %, в группе плацебо — 5,62 %. Побочных эффектов, связанных с умифеновиром, по данным авторов, выявлено не было. Авторы делают вывод о подтвержденной безопасности и эффективности умифеновира, особенно выраженных в острой стадии, и выражающихся в сокращении времени до исчезновения симптомов заболевания и уменьшения их выраженности[33].
У профессиональных врачей есть вопросы к методике проведения исследования «АРБИТР». В частности, выборка из общего числа испытуемых пациентов с неизвестным критерием отбора мала, у большинства этих пациентов грипп не подтверждён и мог быть другим ОРВИ. Кроме того, большинство авторов — сотрудники «Фармстандарта», что позволяет сомневаться в их непредвзятости при анализе результатов исследования[34].
Исследование было прервано по неизвестной причине, окончательные его результаты не опубликованы, а из известных предварительных результатов видно, что препарат не имеет клинически значимой эффективности — обнаруженный положительный эффект слишком мал для практических нужд[20].
Другие исследования
В 2011 году российский фармаколог Владимир Петров с соавторами на основе анализа трёх исследований профилактической эффективности 1980-х годов и двух китайских исследований в своей статье сделали вывод о том, что препарат хорошо изучен, и имеет обоснованно высокую степень доказательности применения при ОРВИ и гриппе[35][неавторитетный источник].
В 2008 году было опубликовано исследование противовирусной активности умифеновира на культуре клеток MDCK (клетки почек кокер-спаниеля). Была выявлена способность препарата подавлять размножение нескольких «диких» штаммов вируса гриппа in vitro в концентрациях от 4,6 до 12 мкг/мл, также исследователи определили, что для формирования резистентности вируса достаточно одной замены нуклеотидного основания в одном из четырёх мест в молекуле РНК. При этом формирование штаммов, устойчивых к таким концентрациям умифеновира, было ниже по сравнению с препаратами римантадин и амантадин[36], которые в 2010-х признаны неэффективными из-за резистентности «диких» вирусов гриппа к ним[37].
Проведенное в 2008 году на мышах сравнительное изучение эффективности, проспонсированное производителем Ингавирина, показало сравнительно низкую защитную эффективность Арбидола[38].
С начала 2010-х годов отдельные работы по умифеновиру («Арбидолу»), рассматривающие его активность in vitro или на модельных животных, были опубликованы исследователями из Франции[39], Бельгии[40][41], Италии[42], Германии (арбидол не отличается от плацебо)[43].
Китайские производители Арбидола утверждали, что их продукция эффективна в ингибировании нового коронавируса SARS-CoV-2[45], однако клиническое исследование, проведённое в феврале-марте 2020 года в Китае, продемонстрировало отсутствие эффекта умифеновира (Арбидола) при лечении COVID-19[20][46][47].
В декабре 2020 года в Иране было проведено рандомизированное клиническое исследование, в котором первичной конечной точкой была продолжительность госпитализации и клиническое улучшение (отсутствие кашля, одышки, лихорадки) через 7 дней после госпитализации, в котором 100 участников в 1-й день принимали гидроксихлорохин, затем или Арбидол (умифеновир), или Калетру (Лопинавир/Ритонавир). По результатам РКИ время госпитализации в группе Арбидола было меньше, чем в группе Калетры (7.2 дня против 9.6) дней, кроме того через 7 дней госпитализации отличалась сатурация крови кислородом (94 % в группе арбидола против 92 % в группе калетры). При этом время до купирования лихорадки существенно не отличалось. Ограничения исследования — небольшой размер выборки и немногоцентровый дизайн.[48]
В России умифеновир включен во «Временные методические рекомендации Минздрава по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» от 28 апреля 2020 года в качестве возможного средства для лечения легких форм COVID-19 в комбинации с назальной формой рекомбинантного интерферона альфа. Однако тот же документ сообщает об отсутствии доказательств его эффективности и безопасности, и что препарат находится на стадии клинических испытаний[20][49]. Однако препарат отсутствует в рекомендациях по лечению COVID-19 Департамента здравоохранения Москвы[20].
В высоких концентрациях умифеновир in vitro показал возможность ингибирования поверхностного вирусного белка гемагглютинина, что может предотвращать проникновение вируса внутрь клетки[36].
Фармакокинетика
Умифеновир быстро всасывается и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приёме дозы в 50 мг достигается через 1,2 ч., дозы в 100 мг — через 1,5 часа. При однократном приёме 200 мг она составляет около 0,4 мкг/мл[50].
Период полувыведения (T1/2) равен 17—21 ч. Около 40 % выводится в неизменённом виде, в основном с жёлчью (38,9 %) и в незначительном количестве почками (0,12 %). В течение первых суток выводится 90 % от введённой дозы[53].
Препарат относится к малотоксичным лекарственным средствам (средняя летальная доза — более 4 г/кг). По информации производителя не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах[53].
Дженерики
В 2007 году срок действия патента на арбидол истёк[54][55]. Таким образом, появилась возможность производить дженерики арбидола, появились препараты «Арпетолид», «Арпефлю», «ОРВИтол НП». В Белоруссии умифеновир производится под маркой «Арпетол»[56], а на Украине — «Иммустат»[57]. В Китае гидрохлорид умифеновира производит Nanjing Gemsen International Co., Ltd.[58][59], Арбидол также производят предприятия китайских компаний SSY Group и CSPC Pharmaceutical Group[45].
Применение
Умифеновир под наименованием «Арбидол» разрешён к медицинскому применению в СССР на основании приказа Министерства здравоохранения СССР № 229от 23 марта 1988 года[60].
Рекомендуется российскими клиническими рекомендациями Минздрава РФ "Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых"[61] и "Грипп у взрослых"[62] для лечения в качестве препарата с прямым противовирусным действиям (уровень доказательности 2С - слабая рекомендация; отдельные РКИ или систематические обзоры без мета-анализа), и для постконтактной и сезонной профилактики (уровень доказательности 5С - слабая рекомендация; доклинические исследования или мнение экспертов). В то же время указано, что целесообразность назначения противовирусных препаратов при ОРВИ определяется врачом индивидуально для каждого пациента.
На заседании Президиума Формулярного комитета РАМН 16 марта 2007 года была принята резолюция: «Формулярный комитет РАМН, поддерживая необходимость экстренных мер, предпринимаемых Правительством Российской Федерации по нормализации ситуации с лекарственным обеспечением населения страны и, осознавая свою сопричастность проблеме лекарственного обеспечения, предлагает:
1. Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО, устаревшие препараты с недоказанной эффективностью — …, арбидол, …»[8][20].
Арбидол остается малоисследованным препаратом, — говорит профессор Василий Власов, эпидемиолог и президент Общества специалистов доказательной медицины. — Исследования арбидола не дают оснований рассматривать его в качестве препарата с доказанной в испытаниях эффективностью лечения простудных заболеваний, в том числе гриппа.
↑ 12Милицкая Е.Повторение — мать учения : По настоятельной письменной просьбе производителя арбидола Esquire публикует ещё одну статью о том, что эти таблетки не эффективны : [арх. 11 апреля 2011] / Екатерина Милицкая // Esquire : журн.. — 2011. — № 65 (апрель).Архивная копия от 29 августа 2011 на Wayback Machine
↑ATC/DDD Index. J05AX Other antivirals(рус.). WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Дата обращения: 28 июля 2019. Архивировано 14 февраля 2015 года.
↑ 12345Blaising, J. Arbidol as a broad-spectrum antiviral : an update : [англ.] / J. Blaising, S. J. Polyak, E. Pécheur // Antiviral Research. — 2014. — Vol. 107. — P. 84−94. — doi:10.1016/j.antiviral.2014.04.006. — PMID24769245.
↑Boriskin, Y. S.Arbidol : A Broad-Spectrum Antiviral Compound that Blocks Viral Fusion : [англ.] : [арх. 12 октября 2013] / Y. S Boriskin, I. A. Leneva, E.-I. Pécheur … [et al.] // Current Medicinal Chemistry : j. — 2008. — Vol. 15, no. 10. — P. 997–1005. — PMID18393857.Архивная копия от 12 октября 2013 на Wayback Machine — «…potent broad-spectrum antiviral with demonstrated activity against a number of enveloped and non-enveloped viruses.»
↑Shi L, Xiong H, He J, Deng H, Li Q, Zhong Q, Hou W, Cheng L, Xiao H, Yang Z. «Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo» Arch Virol. − 2007;152(8):1447-55. PMID17497238
↑Ястребова, Светлана.Страсти по "Арбидолу". обман потребителя или борец с вирусами?(рус.)Life (12 февраля 2017). Дата обращения: 28 июля 2019. Архивировано 28 июля 2019 года.
↑ 12Leneva I.A., Russell R.J., Boriskin Y.S., Hay A.J. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus : implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol : [англ.] // Antiviral Res[англ.] : journal. — Т. 81, № 2. — С. 132—140. — doi:10.1016/j.antiviral.2008.10.009. — PMID19028526.
↑Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza : Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices : Recommendations and Reports : [англ.] : [арх. 21 марта 2011] / Prepared by Anthony E. Fiore (MD), Alicia Fry (MD), David Shay (MD), Larisa Gubareva (PhD), Joseph S. Bresee (MD), Timothy M. Uyeki (MD), Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases // Morbidity and Mortality Weekly Report. — CDC, 2011. — Vol. 60, no. 1 (21 January). — P. 1–24. — ISSN1546-0738.Архивная копия от 2 сентября 2021 на Wayback Machine
↑Abdelnabi, R. Towards antivirals against chikungunya virus : [англ.] / R. Abdelnabi, J. Neyts, L. Delang // Antiviral Research. — 2015. — Vol. 121. — P. 59−68. — doi:10.1016/j.antiviral.2015.06.017. — PMID26119058.
↑Di Mola, A. Structure-activity relationship study of arbidol derivatives as inhibitors of chikungunya virus replication : [англ.] / A. Di Mola, A. Peduto, A. La Gatta … [et al.] // Bioorganic & medical chemistry. — 2014. — Vol. 22, no. 21. — P. 6014−6025. — doi:10.1016/j.bmc.2014.09.013. — PMID25282648.
↑Perfetto, B. In vitro antiviral and immunomodulatory activity of arbidol and structurally related derivatives in herpes simplex virus type 1-infected human keratinocytes (HaCat) : [англ.] / B Perfetto, R Filosa, V. De Gregorio … [et al.] // Journal of medical microbiology. — 2014. — Vol. 63, no. Pt. 11. — P. 1474−1483. — doi:10.1099/jmm.0.076612-0. — PMID25187601.
↑Oestereich, L. Evaluation of antiviral efficacy of ribavirin, arbidol, and T-705 (favipiravir) in a mouse model for Crimean-Congo hemorrhagic fever : [англ.] / L. Oestereich, T. Rieger, M. Neumann … [et al.] // PLOS neglected tropical diseases. — 2014. — Vol. 8, no. 5. — P. e2804. — doi:10.1371/journal.pntd.0002804. — PMID24786461. — PMC4006714.
↑Li, Y. Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19 : an exploratory randomized controlled trial : [англ.] / Y. Li, Z. Xie, W. Lin … [et al.] // Med (N. Y.) : журн. — Cell Press, 2020. — Vol. 1 (November). — P. 1–9. — doi:10.1016/j.medj.2020.04.001. — PMID32838353. — PMC7235585.
↑Временные методические рекомендации : Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) : [арх. 10 мая 2020] / Утв.. — Версия 6 (28.04.2020). — М. : Минздрав РФ, 2020. — С. 31, 75, 151. — 165 с.
↑Liu M.Y., Wang S., Yao W.F., Wu H.Z., Meng S.N., Wei M.J. Pharmacokinetic properties and bioequivalence of two formulations of arbidol: an open-label, single-dose, randomized-sequence, two-period crossover study in healthy Chinese male volunteers (англ.) // Clin Ther[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 31, no. 4. — P. 784—792. — doi:10.1016/j.clinthera.2009.04.016. — PMID19446151.
↑Deng, P. Pharmacokinetics, Metabolism, and Excretion of the Antiviral Drug Arbidol in Humans : [англ.] / P. Deng, D. Zhong, K. Yu … [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2013. — Vol. 57, no. 4. — P. 1743—1755. — doi:10.1128/AAC.02282-12. — PMID23357765. — PMC3623363.
↑ 12Арбидол (неопр.). Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России». Дата обращения: 11 мая 2011. Архивировано 25 сентября 2011 года.
↑Истек патент на арбидол. 17.12.07 // сайт «ЦХЛС-ВНИХФИ». Цитата: «патент № 2033157 на изобретение „Средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью“ с приоритетом от 16 декабря 1987 года. Спустя двадцать лет, 17 декабря 2007 года срок действия патента истёк.»
↑Рубрикатор КР (неопр.). cr.minzdrav.gov.ru. Дата обращения: 10 сентября 2023. Архивировано 27 марта 2023 года.
Литература
Гринёв, Алексей Николаевич.Описание изобретения к авторскому свидетельству SU №1685933 A1 : [арх. 16 февраля 2016] / Алексей Николаевич Гринёв, Фёдор Александрович Трофимов, Нина Гавриловна Цышкова … [и др.]. — М. : ВНИПИ ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР, 1991. — 6 стб.
Необходимо оставить не более 5—8 наименований, полезных для понимания материала Пожалуйста, улучшите статью в соответствии с правилами написания статей.(7 сентября 2014)
Глушков Р. Г., Фадеева Н. И., Ленева И. А. и др. Молекулярно-биологические особенности действия арбидола — нового противовирусного препарата // Химико-фармацевтический ж.- 1992.- № 2.- С. 8-15.
Гагаринова В. М., Игнатьева Г. С., Синицкая Л. В. и др. Новый химиопрепарат арбидол: профилактическая эффективность во время эпидемий гриппа // Журнал микробиологии. — 1993.- № 5 -. С. 40-43.
Беляев А. Л., Бурцева Е. И., Слепушкин А. Н. и др. Арбидол — новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей// Вестник РАМН.- 1996.- 3.- С.34-37.
Кубарь О. И., Степанова Л. А., Сафонова Л. С., Розаева Н. Р. Клиническая аппликация иммуномодулирующих свойств Арбидола при ОРВИ.-IV Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство», 1997; 269
Гуськова Т. А., Сускова В. Новые аспекты применения арбидола // Фармацевтический вестник — 1998.- № 8 -
Глушков Р. Г., Гуськова Т. А., Крылова Л. Ю. и др. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. // Вестник РАМН.- 1999.- № 3.- С. З6-40.
Глушков Р. Г., Гуськова Т. А. Арбидол — иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант.// Москва, Тимотек, 1999.- С 93.
Шумилов В. И., Шустер А. М., Лобастов С. П. и др. Эффективность арбидола в профилактике и лечении острых респираторных инфекций у военнослужащих // Военно-медицинский журнал. 2001. Т. 323. № 3. С. 51-53.
Учайкин В. Ф., Шустер А. М., Кладова О. В. и др. Арбидол в профилактике и лечении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у детей // Педиатрия. 2002. — № 6. — С. 1-4.
Учайкин В. Ф., Новокшонов А. А., Тихонова О. Н. и др. Противовирусный препарат Арбидол как перспектива этиотропной терапии ротовирусной инфекции у детей.//Детские инфекции. — 2004 — № 8. — С 34-39.
Селькова Е. П., Семененко Т. А., Готвянская Т. П. и др. Профилактическая и лечебная эффективность Арбидола. // Эпидемиология и вакцинация.-2005.- 4.-С.17-24.
Федякина И. Т., Ленёва И. А., Ямникова С. С. и др. Чувствительность вирусов гриппа А /Н5, изолированных от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток MDCK// Вопросы вирусологии.- 2005.- № 6.- c. 22-25
Чешик С. Г., Вартанян Р. В. Эффективность терапии Арбидолом при ОРВИ у детей раннего возраста // Новые лекарственные препараты.-2005.-11.-С.37-44.
Львов Д. К., Федякина И. Т., Щелканов М. Ю. и др. Действие ин витро противовирусных препаратов на репродукцию высокопатогенных штаммов вируса гриппа А/H5N1, вызвавших эпизоотию среди домашних птиц летом 2005 г. // Вопросы вирусологии. −2006.-№ 2.-С.
Бурцева Е. И., Шевченко Е. С., Ленева И. А. и др. Чувствительность к ремантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъёмы заболеваемости в России в сезоне 2004—2005 г. Вопросы вирусологии, 2007, 2, c. 24-29
Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, Immunostimulant, Interferon inducer. // Drug of the Future.- 1992.-№. 17-P.1079-1081
