Share to: share facebook share twitter share wa share telegram print page

Факторы, индуцируемые гипоксией

Факторы, индуцируемые гипоксией, также HIFs (сокр. от англ. Hypoxia-inducible factors) — группа транскрипционных факторов, которая реагируют на уменьшение количества кислорода в клетках или на гипоксию[1][2].

Открытие

Транскрипционный комплекс HIF был открыт в 1995 году Греггом Л. Семензой и его постдокторантом Гуаном Вангом[3][4][5]. В 2016 году Уильям Келин-мл, Питер Дж. Рэтклифф и Грегг Л. Семенза были удостоены премии Ласкера за работу по выяснению роли HIF-1 в распознавании кислорода и его роли в выживании в условиях низкого содержания кислорода[6]. В 2019 году эти же три человека были совместно удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за «работу по выяснению того, как HIF распознаёт и адаптирует клеточный ответ на доступность кислорода»[7].

Структура

Большинство, если не все, аэробные виды живых существ экспрессируют высококонсервативный транскрипционный комплекс HIF-1, который является гетеродимером, состоящим из альфа- и бета-субъединиц, причём последний представляет собой конститутивно-экспрессированный ядерный транслокатор рецептора AHR (ARNT)[4][8]. HIF-1 относится к подсемейству PER-ARNT-SIM (PAS) базового семейства транскрипционных факторов, основанного на мотиве спираль-петля-спираль (bHLH). Альфа и бета-субъединица сходны по структуре и обе содержат следующие домены[9][10][11]:

  • N-конец — домен bHLH для связывания ДНК
  • центральный регион — домен Per-ARNT-Sim (PAS), который облегчает гетеродимеризацию
  • С-конец — укомплектовка (рекрутинг) транскрипционных корегуляторных белков.
Фактор, индуцируемый гипоксией-1
Структура комплекса HIF-1α-pVHL-ElonginB-ElonginC .[12]
Структура комплекса HIF-1α-pVHL-ElonginB-ElonginC .[12]
Идентификаторы
Символ HIF-1
Pfam PF11413
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель
Область трансактивации С-конца HIF-1α
Структура HIF-1α.[13]
Структура HIF-1α.[13]
Идентификаторы
Символ HIF-1a_CTAD
Pfam PF08778
InterPro IPR014887
SCOP 1l3e
SUPERFAMILY 1l3e
Доступные структуры белков
Pfam структуры
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum 3D-модель

Члены семейства

В таблице указаны члены семейства HIF человека:

название ген белок
HIF-1α HIF1A Фактор, индуцируемый гипоксией 1, альфа-субъединица
HIF-1β ARNT Ядерный транслокатор AHR
HIF-2α EPAS1 эндотелиальный белок домена PAS1
HIF-2β ARNT2 Ядерный транслокатор 2 рецептора AHR
HIF-3α HIF3A Фактор, индуцируемый гипоксией 3, альфа-субъединица
HIF-3β ARNTL Ядерный транслокатор 3 рецептора AHR

Выполняемые функции

Экспрессия HIF-1α в гемопоэтических стволовых клетках объясняет природу покоя стволовых клеток[14], поскольку метаболизм в них поддерживается на низком уровне, что позволяет сохранять потенцию стволовых клеток в течение длительного времени в жизненном цикле организма.

Сигнальный каскад HIF опосредует влияние гипоксии, состояния низкой концентрации кислорода, воздействующей на клетку. Гипоксия часто препятствует дифференцировке клеток. Однако гипоксия способствует образованию кровеносных сосудов и имеет важное значение для формирования сосудистой системы у эмбрионов и злокачественных опухолей. Гипоксия в ранах также способствует миграции кератиноцитов и восстановлению эпителия[15].

В целом, HIFs имеют жизненно важное значение для развития. У млекопитающих удаление генов HIF-1 приводит к перинатальной смерти. Было показано, что HIF-1 имеет жизненно важное значение для выживания хондроцитов, позволяя клеткам адаптироваться к условиям с низким содержанием кислорода при эндохондриальной оссицификации в костях. HIF играет центральную роль в регуляции метаболизма человека[16].

Механизм действия

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года: Как клетки чувствуют доступность кислорода и адаптируются к нему. В нормоксических условиях HIF-1α гидроксилируется по двум остаткам пролина. Затем гидроксилированный комплекс связывается с VHL и помечается убиквитином, что приводит к протеосомной деградации. В условиях гипоксии HIF-1α перемещается в ядро клетки и связывается с HIF-1β. Затем этот комплекс связывается с участком ДНК — HRE, что приводит к транскрипции генов, которые участвуют во множестве процессов, включая эритропоэз, гликолиз и ангиогенез.

Альфа-субъединицы HIF гидроксилируются в консервативных остатках пролина, с помощью HIF-пролилгидроксилаз, она позволяет их распознавать и убиквитинировать посредством VHL убиквитин-E3-лигазы, которая маркирует их для быстрой деградации протеасомами[17]. Это происходит только в нормоксических условиях. В гипоксических условиях ингибитор HIF-пролилгидроксилазы ингибируется, поскольку он использует кислород в качестве косубстрата (сопутствующего субстрата)[18].

Ингибирование переноса электрона в комплексе сукцинатдегидрогеназы из-за мутаций в генах SDHB или SDHD может вызвать накопление сукцината, который ингибирует пролиферацию гидроксилазы HIF, тем самым стабилизируя HIF-1α. Такое состояние называется псевдогипоксией.

HIF-1, стабилизированный гипоксическими состояниями, активирует несколько генов, которое способствует выживанию в условиях низкой концентрации кислорода. К ним относятся гликолизные ферменты, которые позволяют синтезировать АТФ независимым от кислорода образом и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенезу. HIF-1 действует путём связывания с элементами, реагирующими на гипоксию (HREs), в промоторах, содержащих последовательность 5'-RCGTG-3' (где R — пурин, либо A, либо G). Исследования показывают, что гипоксия модулирует метилирование гистонов и перепрограммирует хроматин[19]. Эта работа была опубликована одновременно с работой лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года Уильяма Кейлина-младшего[20]. Данная работа была отмечена в независимой редакционной статье[21].

Было показано, что белок антагонизирующиая А-киназа мышц (mAKAP) рекрутировал убиквитин-E3-лигазу, влияя на стабильность и позиционирование HIF-1 внутри его места действия в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его нацеливания на перинуклеарную (в кардиомиоцитах) область изменяет стабильность HIF-1 и транскрипционную активацию генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компартментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на гипоксический отклик[22].

Передовые знания о молекулярных регуляторных механизмах активности HIF1 в гипоксических условиях резко контрастируют с нехваткой информации о механистических и функциональных аспектах, влияющих на регуляцию HIF1, опосредованной NF-κB, в нормоксических условиях. Тем не менее, стабилизация HIF-1α также обнаруживается в негипоксических условиях через неизвестный до недавнего времени механизм. Было показано, что NF-κB (ядерный фактор κB) является прямым модулятором экспрессии HIF-1α в присутствии нормального давления кислорода. Исследования миРНК (малые интерферирующие РНК) для отдельных членов NF-κB выявили дифференциальные эффекты на уровне мРНК HIF-1α, это указывает на то, что NF-κB может регулировать экспрессию базального HIF-1α. Наконец, было показано, что, когда эндогенный NF-κB индуцируется TNF-α (фактор некроза опухолей α), уровни HIF-1α также изменяются, в зависимости от NF-κB[23]. HIF-1 и HIF-2 имеют разные физиологические роли. HIF-2 регулирует продукцию эритропоэтина во взрослой жизни[24].

Репарация, регенерация и омоложение тканей

В нормальных условиях после травмы HIF-1α разрушается пролилгидроксилазами (PHD). В июне 2015 года учёные обнаружили, что длительная активация HIF-1α с помощью ингибиторов PHD регенерирует утраченные или повреждённые ткани у млекопитающих, у которых есть реакция восстановления; а дальнейшее снижение уровня HIF-1α приводит к заживлению с образованием рубцов у млекопитающих с предшествующей регенеративной реакцией на потерю ткани. Регуляция HIF-1a может либо отключить, либо включить ключевой процесс регенерации млекопитающих[25][26]. Одним из таких регенеративных процессов, в которых участвует HIF1A, является заживление кожи[27]. Исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета продемонстрировали, что активация HIF1A способна предотвращать и лечить хронические раны у пожилых мышей с диабетом. Раны у мышей не только заживали быстрее, но и качество новой кожи было даже лучше, чем оригинал[28][29][30]. Кроме того, было описано регенеративное воздействие модуляции HIF-1A на клетки старой кожи[31][32] и у пациентов было продемонстрировано омолаживающее действие на стареющую кожу лица[33]. Модуляция HIF также положительно влияет на выпадение волос[34]. Этот механизм использует биотехнологическая компания Tomorrowlabs GmbH, основанная в Вене в 2016 году врачом Домиником Душером и фармакологом Домиником Тором[35]. На основе запатентованного активного ингредиента HSF («Фактор усиления HIF») были разработаны продукты, которые, как предполагается, способствуют регенерации кожи и волос[36][37][38][39].

Факторы гипоксии в качестве терапевтической цели

Анемия

В настоящее время разработано несколько препаратов, являющихся селективными ингибиторами пролил-гидроксилазы HIF[40][41]. Наиболее известными соединениями являются: Роксадустат (FG-4592)[42]; Вададустат (AKB-6548)[43], Дапродустат (GSK1278863)[44], Дезидустат (ZYAN-1)[45], и Молидустат (Bay 85-3934)[46], все из которых предназначены для перорального применения в качестве препаратов для лечения анемии[47]. К другим важным соединениям этого семейства, которые используются в исследованиях, но не были разработаны для медицинского применения у человека, относятся MK-8617[48], YC-1[49], IOX-2[50], 2-метоксиэстрадиол[51], GN-44028[52], AKB-4924[53], Bay 87-2243[54], FG-2216[55] и FG-4497[56]. За счёт ингибирования фермента пролил-гидроксилазы повышается стабильность HIF-2α в почках, что приводит к увеличению эндогенной продукции эритропоэтина[57]. Оба препарата компании FibroGen прошли II фазу клинических испытаний, однако в мае 2007 г. они были временно приостановлены после смерти участника испытаний, принимавшего FG-2216, от фульминантного гепатита (печёночной недостаточности), однако неясно, действительно ли эта смерть была вызвана FG-2216. Запрет на дальнейшие испытания FG-4592 был снят в начале 2008 года, после того как FDA рассмотрело и одобрило подробный ответ компании FibroGen[58]. Роксадустат, вададустат, дапродустат и молидустат перешли в фазу III клинических испытаний для лечения почечной анемии[42][43][44].

Воспаление и рак

В других сценариях и в отличие от описанной выше терапии, исследования показывают, что индукция HIF в условиях нормоксии может иметь серьёзные последствия в условиях заболевания с хроническим воспалительным компонентом[59][60][61]. Также было показано, что хроническое воспаление является самоподдерживающимся и искажает микроокружение в результате аберрантно активных факторов транскрипции. Как следствие, в клеточном окружении происходят изменения баланса|факторов роста, хемокинов, цитокинов и АФК, которые, в свою очередь, обеспечивают ось роста и выживания, необходимую для развития рака de novo и метастазирования. Эти результаты имеют многочисленные последствия для ряда патологий, при которых происходит дерегуляция NF-κB и HIF-1, включая ревматоидный артрит и рак[62][63][64][65][66][67]. Поэтому считается, что понимание перекрёстного взаимодействия между этими двумя ключевыми транскрипционными факторами — NF-κB и HIF — значительно улучшит процесс разработки лекарств[23][68].

Активность HIF участвует в ангиогенезе, необходимом для роста раковых опухолей, поэтому ингибиторы HIF, такие как фенетилизотиоцианат и акрифлавин[69], с 2006 года исследуются на предмет противоракового действия[70][71][72].

Неврология

Исследования, проведённые на мышах, показывают, что стабилизация HIF с помощью ингибитора пролил-гидроксилазы HIF улучшает гиппокампальную память (коротковременную), вероятно, за счёт увеличения экспрессии эритропоэтина[73]. Активаторы пути HIF, такие как ML-228, могут оказывать нейропротекторное действие и представляют интерес в качестве потенциальных методов лечения инсульта и травм спинного мозга[74][75].

Почечно-клеточная карцинома, ассоциированная с болезнью фон-Хиппеля — Линдау

Белзутифан — ингибитор HIF-2α[76], исследуемый для лечения почечно-клеточной карциномы, ассоциированной с болезнью фон Хиппеля — Линдау[77][78][79][80].

Примечания

  1. ↑ Smith T. G., Robbins P. A., Ratcliffe P. J. The human side of hypoxia-inducible factor (англ.) // British Journal of Haematology[англ.] : journal. — 2008. — May (vol. 141, no. 3). — P. 325—334. — doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. — PMID 18410568. — PMC 2408651.
  2. ↑ Wilkins S. E., Abboud M. I., Hancock R. L., Schofield C. J. Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System (англ.) // ChemMedChem[англ.] : journal. — 2016. — April (vol. 11, no. 8). — P. 773—786. — doi:10.1002/cmdc.201600012. — PMID 26997519. — PMC 4848768.
  3. ↑ Wang GL, Semenza GL (January 1995). "Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1". The Journal of Biological Chemistry. 270 (3): 1230—7. doi:10.1074/jbc.270.3.1230. PMID 7836384. S2CID 41659164.
  4. ↑ 1 2 Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (June 1995). "Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (12): 5510—4. Bibcode:1995PNAS...92.5510W. doi:10.1073/pnas.92.12.5510. PMC 41725. PMID 7539918.
  5. ↑ Acker T, Plate KH (2004). "Hypoxia and hypoxia inducible factors (HIF) as important regulators of tumor physiology". Cancer Treatment and Research. 117: 219—48. doi:10.1007/978-1-4419-8871-3_14. ISBN 978-1-4613-4699-9. PMID 15015563.
  6. ↑ Oxygen sensing – an essential process for survival. Albert Lasker Basic Medical Research Award. Albert And Mary Lasker Foundation (2016). Дата обращения: 22 ноября 2023. Архивировано 16 сентября 2016 года.
  7. ↑ How cells sense and adapt to oxygen availability. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019. NobelPrize.org. Nobel Media AB (7 октября 2019). Дата обращения: 22 ноября 2023. Архивировано 31 октября 2021 года.
  8. ↑ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (July 1996). "Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1". The Journal of Biological Chemistry. 271 (30): 17771—8. doi:10.1074/jbc.271.30.17771. PMID 8663540. S2CID 33729273.
  9. ↑ Zhulin I. B., Taylor B. L., Dixon R. PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox (англ.) // Trends in Biochemical Sciences[англ.] : journal. — Cell Press, 1997. — September (vol. 22, no. 9). — P. 331—333. — doi:10.1016/S0968-0004(97)01110-9. — PMID 9301332.
  10. ↑ Ponting C. P., Aravind L. PAS: a multifunctional domain family comes to light (англ.) // Current Biology : journal. — Cell Press, 1997. — November (vol. 7, no. 11). — P. R674—7. — doi:10.1016/S0960-9822(06)00352-6. — PMID 9382818.
  11. ↑ Yang J., Zhang L., Erbel P. J., Gardner K. H., Ding K., Garcia J. A., Bruick R. K. Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 2005. — October (vol. 280, no. 43). — P. 36047—36054. — doi:10.1074/jbc.M501755200. — PMID 16129688.
  12. ↑ Min J. H., Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin W. G., Pavletich N. P. Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling (англ.) // Science : journal. — 2002. — June (vol. 296, no. 5574). — P. 1886—1889. — doi:10.1126/science.1073440. — PMID 12004076.
  13. ↑ Freedman S. J., Sun Z. Y., Poy F., Kung A. L., Livingston D. M., Wagner G., Eck M. J. Structural basis for recruitment of CBP/p300 by hypoxia-inducible factor-1 alpha (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2002. — April (vol. 99, no. 8). — P. 5367—5372. — doi:10.1073/pnas.082117899. — PMID 11959990. — PMC 122775.
  14. ↑ Srikanth L, Sunitha MM, Venkatesh K, Kumar PS, Chandrasekhar C, Vengamma B, Sarma PV (2015). "Anaerobic Glycolysis and HIF1α Expression in Haematopoietic Stem Cells Explains Its Quiescence Nature". Journal of Stem Cells. 10 (2): 97—106. PMID 27125138.
  15. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. The magic of the hypoxia-signaling cascade (англ.) // Cellular and Molecular Life Sciences : journal. — 2008. — April (vol. 65, no. 7—8). — P. 1133—1149. — doi:10.1007/s00018-008-7472-0. — PMID 18202826.
  16. ↑ Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington K. L., Edwards L. M., Humphreys S. M., Lappin T. R., McMullin M. F., McNamara C. J., Mills W., Murphy J. A., O'Connor D. F., Percy M. J., Ratcliffe P. J., Smith T. G., Treacy M., Frayn K. N., Greenhaff P. L., Karpe F., Clarke K., Robbins P. A. Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2010. — July (vol. 107, no. 28). — P. 12722—12727. — doi:10.1073/pnas.1002339107. — PMID 20616028. — PMC 2906567.
  17. ↑ Maxwell P. H., Wiesener M. S., Chang G. W., Clifford S. C., Vaux E. C., Cockman M. E., Wykoff C. C., Pugh C. W., Maher E. R., Ratcliffe P. J. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis (англ.) // Nature : journal. — 1999. — May (vol. 399, no. 6733). — P. 271—275. — doi:10.1038/20459. — PMID 10353251.
  18. ↑ Semenza G. L. Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level (англ.) // Physiology : journal. — 2004. — August (vol. 19, no. 4). — P. 176—182. — doi:10.1152/physiol.00001.2004. — PMID 15304631.
  19. ↑ Batie M, Frost J, Frost M, Wilson JW, Schofield P, Rocha S (March 2019). "Hypoxia induces rapid changes to histone methylation and reprograms chromatin". Science. 363 (6432): 1222—1226. Bibcode:2019Sci...363.1222B. doi:10.1126/science.aau5870. PMID 30872526. S2CID 78093369.
  20. ↑ Chakraborty AA, Laukka T, Myllykoski M, Ringel AE, Booker MA, Tolstorukov MY, et al. (March 2019). "Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to control chromatin and cell fate". Science. 363 (6432): 1217—1222. Bibcode:2019Sci...363.1217C. doi:10.1126/science.aaw1026. PMC 7336390. PMID 30872525.
  21. ↑ Gallipoli P, Huntly BJ (March 2019). "Histone modifiers are oxygen sensors". Science. 363 (6432): 1148—1149. Bibcode:2019Sci...363.1148G. doi:10.1126/science.aaw8373. PMID 30872506. S2CID 78091150. Архивировано 10 ноября 2021. Дата обращения: 22 ноября 2023.
  22. ↑ Wong W., Goehring A. S., Kapiloff M. S., Langeberg L. K., Scott J. D. mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha (англ.) // Science Signaling[англ.] : journal. — 2008. — December (vol. 1, no. 51). — P. ra18. — doi:10.1126/scisignal.2000026. — PMID 19109240. — PMC 2828263.
  23. ↑ 1 2 van Uden P., Kenneth N. S., Rocha S. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB (англ.) // The Biochemical Journal[англ.] : journal. — 2008. — June (vol. 412, no. 3). — P. 477—484. — doi:10.1042/BJ20080476. — PMID 18393939. — PMC 2474706.
  24. ↑ Haase V. H. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism (англ.) // American Physiological Society[англ.] : journal. — 2010. — July (vol. 299, no. 1). — P. F1—13. — doi:10.1152/ajprenal.00174.2010. — PMID 20444740. — PMC 2904169.
  25. ↑ eurekalert.org staff Scientist at LIMR leads study demonstrating drug-induced tissue regeneration. eurekalert.org. Lankenau Institute for Medical Research (LIMR) (3 июня 2015). Дата обращения: 3 июля 2015. Архивировано 11 июля 2018 года.
  26. ↑ Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, et al. (June 2015). "Drug-induced regeneration in adult mice". Science Translational Medicine. 7 (290): 290ra92. doi:10.1126/scitranslmed.3010228. PMC 4687906. PMID 26041709.
  27. ↑ Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, et al. (May 2014). "The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing". Advances in Wound Care. 3 (5): 390—399. doi:10.1089/wound.2013.0520. PMC 4005494. PMID 24804159.
  28. ↑ Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M, et al. (January 2015). "Transdermal deferoxamine prevents pressure-induced diabetic ulcers". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (1): 94—9. Bibcode:2015PNAS..112...94D. doi:10.1073/pnas.1413445112. PMC 4291638. PMID 25535360.
  29. ↑ Duscher D, Trotsyuk AA, Maan ZN, Kwon SH, Rodrigues M, Engel K, et al. (August 2019). "Optimization of transdermal deferoxamine leads to enhanced efficacy in healing skin wounds". Journal of Controlled Release. 308: 232—239. doi:10.1016/j.jconrel.2019.07.009. PMID 31299261. S2CID 196350143.
  30. ↑ Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M, et al. (May 2018). "Deferoxamine can prevent pressure ulcers and accelerate healing in aged mice". Wound Repair and Regeneration. 26 (3): 300—305. doi:10.1111/wrr.12667. PMC 6238634. PMID 30152571.
  31. ↑ duscher hif - Search Results - PubMed (англ.). PubMed. Дата обращения: 4 декабря 2020. Архивировано 10 ноября 2021 года.
  32. ↑ Pagani A, Kirsch BM, Hopfner U, Aitzetmueller MM, Brett EA, Thor D, et al. (June 2020). "Deferiprone Stimulates Aged Dermal Fibroblasts Via HIF-1α Modulation". Aesthetic Surgery Journal. 41 (4): 514—524. doi:10.1093/asj/sjaa142. PMID 32479616.
  33. ↑ Duscher D, Maan ZN, Hu MS, Thor D (November 2020). "A single-center blinded randomized clinical trial to evaluate the anti-aging effects of a novel HSF™-based skin care formulation". Journal of Cosmetic Dermatology. 19 (11): 2936—2945. doi:10.1111/jocd.13356. PMID 32306525. S2CID 216031505.
  34. ↑ Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M, et al. (2020). "Molecular Mechanisms of Hair Growth and Regeneration: Current Understanding and Novel Paradigms". Dermatology. 236 (4): 271—280. doi:10.1159/000506155. PMID 32163945. S2CID 212693280.
  35. ↑ Tomorrowlabs Tomorrowlabs (англ.). Tomorrowlabs. Дата обращения: 4 декабря 2020. Архивировано 10 ноября 2021 года.
  36. ↑ Kosmetikbranche: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert (нем.). www.handelsblatt.com. Дата обращения: 4 декабря 2020.
  37. ↑ Das neue Beauty-Investment von Michael Pieper - HZ (нем.). Handelszeitung. Дата обращения: 4 декабря 2020. Архивировано 10 ноября 2021 года.
  38. ↑ andrea.hodoschek Milliardenmarkt Anti-Aging: Start-up aus Österreich mischt mit (нем.). kurier.at (3 августа 2020). Дата обращения: 4 декабря 2020. Архивировано 10 ноября 2021 года.
  39. ↑ Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen (нем.). nachrichten.at. Дата обращения: 4 декабря 2020. Архивировано 10 ноября 2021 года.
  40. ↑ Bruegge K, Jelkmann W, Metzen E (2007). "Hydroxylation of hypoxia-inducible transcription factors and chemical compounds targeting the HIF-alpha hydroxylases". Current Medicinal Chemistry. 14 (17): 1853—62. doi:10.2174/092986707781058850. PMID 17627521.
  41. ↑ Maxwell PH, Eckardt KU (March 2016). "HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond". Nature Reviews. Nephrology. 12 (3): 157—68. doi:10.1038/nrneph.2015.193. PMID 26656456. S2CID 179020. Архивировано 11 декабря 2021. Дата обращения: 22 ноября 2023.
  42. ↑ 1 2 Becker K, Saad M (April 2017). "A New Approach to the Management of Anemia in CKD Patients: A Review on Roxadustat". Advances in Therapy. 34 (4): 848—853. doi:10.1007/s12325-017-0508-9. PMID 28290095. S2CID 9818825.
  43. ↑ 1 2 Pergola PE, Spinowitz BS, Hartman CS, Maroni BJ, Haase VH (November 2016). "Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease". Kidney International. 90 (5): 1115—1122. doi:10.1016/j.kint.2016.07.019. PMID 27650732.
  44. ↑ 1 2 Ariazi JL, Duffy KJ, Adams DF, Fitch DM, Luo L, Pappalardi M, et al. (December 2017). "Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 363 (3): 336—347. doi:10.1124/jpet.117.242503. PMID 28928122. S2CID 25100284.
  45. ↑ Kansagra KA, Parmar D, Jani RH, Srinivas NR, Lickliter J, Patel HV, et al. (January 2018). "Phase I Clinical Study of ZYAN1, A Novel Prolyl-Hydroxylase (PHD) Inhibitor to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics Following Oral Administration in Healthy Volunteers". Clinical Pharmacokinetics. 57 (1): 87—102. doi:10.1007/s40262-017-0551-3. PMC 5766731. PMID 28508936.
  46. ↑ Flamme I, Oehme F, Ellinghaus P, Jeske M, Keldenich J, Thuss U (2014). "Mimicking hypoxia to treat anemia: HIF-stabilizer BAY 85-3934 (Molidustat) stimulates erythropoietin production without hypertensive effects". PLOS ONE. 9 (11): e111838. Bibcode:2014PLoSO...9k1838F. doi:10.1371/journal.pone.0111838. PMC 4230943. PMID 25392999.
  47. ↑ Cases A (December 2007). "The latest advances in kidney diseases and related disorders". Drug News & Perspectives. 20 (10): 647—54. PMID 18301799.
  48. ↑ Debenham JS, Madsen-Duggan C, Clements MJ, Walsh TF, Kuethe JT, Reibarkh M, et al. (December 2016). "Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the Treatment of Anemia". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (24): 11039—11049. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01242. PMID 28002958.
  49. ↑ Yeo EJ, Chun YS, Cho YS, Kim J, Lee JC, Kim MS, Park JW (April 2003). "YC-1: a potential anticancer drug targeting hypoxia-inducible factor 1". Journal of the National Cancer Institute. 95 (7): 516—25. doi:10.1093/jnci/95.7.516. PMID 12671019.
  50. ↑ Deppe J, Popp T, Egea V, Steinritz D, Schmidt A, Thiermann H, et al. (May 2016). "Impairment of hypoxia-induced HIF-1α signaling in keratinocytes and fibroblasts by sulfur mustard is counteracted by a selective PHD-2 inhibitor". Archives of Toxicology. 90 (5): 1141—50. doi:10.1007/s00204-015-1549-y. PMID 26082309. S2CID 16938364.
  51. ↑ Wang R, Zhou S, Li S (2011). "Cancer therapeutic agents targeting hypoxia-inducible factor-1". Current Medicinal Chemistry. 18 (21): 3168—89. doi:10.2174/092986711796391606. PMID 21671859.
  52. ↑ Minegishi H, Fukashiro S, Ban HS, Nakamura H (February 2013). "Discovery of Indenopyrazoles as a New Class of Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1 Inhibitors". ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (2): 297—301. doi:10.1021/ml3004632. PMC 4027554. PMID 24900662.
  53. ↑ Okumura CY, Hollands A, Tran DN, Olson J, Dahesh S, von Köckritz-Blickwede M, et al. (September 2012). "A new pharmacological agent (AKB-4924) stabilizes hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) and increases skin innate defenses against bacterial infection". Journal of Molecular Medicine. 90 (9): 1079—89. doi:10.1007/s00109-012-0882-3. PMC 3606899. PMID 22371073.
  54. ↑ Görtz GE, Horstmann M, Aniol B, Reyes BD, Fandrey J, Eckstein A, Berchner-Pfannschmidt U (December 2016). "Hypoxia-Dependent HIF-1 Activation Impacts on Tissue Remodeling in Graves' Ophthalmopathy-Implications for Smoking". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 101 (12): 4834—4842. doi:10.1210/jc.2016-1279. PMID 27610652.
  55. ↑ Beuck S, Schänzer W, Thevis M (November 2012). "Hypoxia-inducible factor stabilizers and other small-molecule erythropoiesis-stimulating agents in current and preventive doping analysis". Drug Testing and Analysis. 4 (11): 830—45. doi:10.1002/dta.390. PMID 22362605.
  56. ↑ Silva PL, Rocco PR, Pelosi P (August 2015). "FG-4497: a new target for acute respiratory distress syndrome?". Expert Review of Respiratory Medicine. 9 (4): 405—9. doi:10.1586/17476348.2015.1065181. PMID 26181437. S2CID 5817105.
  57. ↑ Hsieh MM, Linde NS, Wynter A, Metzger M, Wong C, Langsetmo I, et al. (September 2007). "HIF prolyl hydroxylase inhibition results in endogenous erythropoietin induction, erythrocytosis, and modest fetal hemoglobin expression in rhesus macaques". Blood. 110 (6): 2140—7. doi:10.1182/blood-2007-02-073254. PMC 1976368. PMID 17557894.
  58. ↑ The FDA Accepts the Complete Response for Clinical Holds of FG-2216/FG-4592 for the Treatment of Anemia. Дата обращения: 28 октября 2008. Архивировано из оригинала 23 сентября 2015 года.
  59. ↑ Eltzschig HK, Bratton DL, Colgan SP (November 2014). "Targeting hypoxia signalling for the treatment of ischaemic and inflammatory diseases". Nature Reviews. Drug Discovery. 13 (11): 852—69. doi:10.1038/nrd4422. PMC 4259899. PMID 25359381.
  60. ↑ Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A (August 2016). "AMPK and HIF signaling pathways regulate both longevity and cancer growth: the good news and the bad news about survival mechanisms". Biogerontology. 17 (4): 655—80. doi:10.1007/s10522-016-9655-7. PMID 27259535. S2CID 4386269.
  61. ↑ Taylor CT, Doherty G, Fallon PG, Cummins EP (October 2016). "Hypoxia-dependent regulation of inflammatory pathways in immune cells". The Journal of Clinical Investigation. 126 (10): 3716—3724. doi:10.1172/JCI84433. PMC 5096820. PMID 27454299.
  62. ↑ Cummins EP, Keogh CE, Crean D, Taylor CT (2016). "The role of HIF in immunity and inflammation". Molecular Aspects of Medicine. 47–48: 24—34. doi:10.1016/j.mam.2015.12.004. hdl:10197/9767. PMID 26768963.
  63. ↑ Hua S, Dias TH (2016). "Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Target for Novel Therapies in Rheumatoid Arthritis". Frontiers in Pharmacology. 7: 184. doi:10.3389/fphar.2016.00184. PMC 4921475. PMID 27445820.
  64. ↑ Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (May 2019). "Clinical importance of FASN in relation to HIF-1α and SREBP-1c in gastric adenocarcinoma". Life Sciences. 224: 169—176. doi:10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID 30914315. S2CID 85532042. Архивировано 16 мая 2023. Дата обращения: 22 ноября 2023.
  65. ↑ Singh D, Arora R, Kaur P, Singh B, Mannan R, Arora S (2017). "Overexpression of hypoxia-inducible factor and metabolic pathways: possible targets of cancer". Cell & Bioscience. 7: 62. doi:10.1186/s13578-017-0190-2. PMC 5683220. PMID 29158891.
  66. ↑ Huang Y, Lin D, Taniguchi CM (October 2017). "Hypoxia inducible factor (HIF) in the tumor microenvironment: friend or foe?". Science China Life Sciences. 60 (10): 1114—1124. doi:10.1007/s11427-017-9178-y. PMC 6131113. PMID 29039125.
  67. ↑ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (May 2021). "Downregulation of fatty acid oxidation by involvement of HIF-1α and PPARγ in human gastric adenocarcinoma and its related clinical significance". Journal of Physiology and Biochemistry. 77 (2): 249—260. doi:10.1007/s13105-021-00791-3. PMID 33730333. S2CID 232300877. Архивировано 6 апреля 2023. Дата обращения: 22 ноября 2023.
  68. ↑ D'Ignazio L, Bandarra D, Rocha S (February 2016). "NF-κB and HIF crosstalk in immune responses". The FEBS Journal. 283 (3): 413—24. doi:10.1111/febs.13578. PMC 4864946. PMID 26513405.
  69. ↑ Lee K, Zhang H, Qian DZ, Rey S, Liu JO, Semenza GL (October 2009). "Acriflavine inhibits HIF-1 dimerization, tumor growth, and vascularization". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (42): 17910—5. Bibcode:2009PNAS..10617910L. doi:10.1073/pnas.0909353106. PMC 2764905. PMID 19805192.
  70. ↑ Syed Alwi SS, Cavell BE, Telang U, Morris ME, Parry BM, Packham G (November 2010). "In vivo modulation of 4E binding protein 1 (4E-BP1) phosphorylation by watercress: a pilot study". The British Journal of Nutrition. 104 (9): 1288—96. doi:10.1017/S0007114510002217. PMC 3694331. PMID 20546646.
  71. ↑ Semenza GL (October 2007). "Evaluation of HIF-1 inhibitors as anticancer agents". Drug Discovery Today. 12 (19—20): 853—9. doi:10.1016/j.drudis.2007.08.006. PMID 17933687.
  72. ↑ Melillo G (September 2006). "Inhibiting hypoxia-inducible factor 1 for cancer therapy". Molecular Cancer Research. 4 (9): 601—5. doi:10.1158/1541-7786.MCR-06-0235. PMID 16940159. S2CID 21525087.
  73. ↑ Adamcio B, Sperling S, Hagemeyer N, Walkinshaw G, Ehrenreich H (March 2010). "Hypoxia inducible factor stabilization leads to lasting improvement of hippocampal memory in healthy mice". Behavioural Brain Research. 208 (1): 80—4. doi:10.1016/j.bbr.2009.11.010. PMID 19900484. S2CID 20395457.
  74. ↑ Xing J, Lu J (2016). "HIF-1α Activation Attenuates IL-6 and TNF-α Pathways in Hippocampus of Rats Following Transient Global Ischemia". Cellular Physiology and Biochemistry. 39 (2): 511—20. doi:10.1159/000445643. PMID 27383646. S2CID 30553076.
  75. ↑ Chen H, Li J, Liang S, Lin B, Peng Q, Zhao P, et al. (March 2017). "Effect of hypoxia-inducible factor-1/vascular endothelial growth factor signaling pathway on spinal cord injury in rats". Experimental and Therapeutic Medicine. 13 (3): 861—866. doi:10.3892/etm.2017.4049. PMC 5403438. PMID 28450910.
  76. ↑ Choueiri TK, Bauer TM, Papadopoulos KP, Plimack ER, Merchan JR, McDermott DF, et al. (April 2021). "Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis". Nat Med. 27 (5): 802—805. doi:10.1038/s41591-021-01324-7. PMC 9128828. PMID 33888901. S2CID 233371559.
  77. ↑ Belzutifan. SPS - Specialist Pharmacy Service (18 марта 2021). Дата обращения: 25 апреля 2021. Архивировано из оригинала 26 апреля 2021 года.
  78. ↑ "MHRA awards first 'innovation passport' under new pathway". RAPS (Press release). Архивировано 26 апреля 2021. Дата обращения: 25 апреля 2021.
  79. ↑ "Merck Receives Priority Review From FDA for New Drug Application for HIF-2α Inhibitor Belzutifan (MK-6482)" (Press release). Merck. 2016-03-16. Архивировано 18 марта 2021. Дата обращения: 25 апреля 2021 — Business Wire.
  80. ↑ FDA Grants Priority Review to Belzutifan for von Hippel-Lindau Disease–Associated RCC. Cancer Network. Дата обращения: 26 апреля 2021. Архивировано 26 апреля 2021 года.
Kembali kehalaman sebelumnya