Share to: share facebook share twitter share wa share telegram print page

Цитокин-индуцированные киллеры

Цитоки́н-индуци́рованные ки́ллеры (англ. Cytokine-induced killer cell, CIK) — группа эффекторных иммунных клеток, сочетающих свойства T-лимфоцитов и естественных киллеров. Их можно получить ex vivo при инкубации мононуклеарных клеток периферической крови[англ.] или пуповинной крови с интерфероном γ (INF-γ), моноклональным антителом анти-CD3[англ.], рекомбинантными[англ.]* человеческими интерлейкином 1 (IL-1) и интерлейкином 2 (IL-2).

В отличие от большинства иммунных клеток, которым для распознавания антигена необходимо, чтобы на поверхности инфицированных клеток присутствовали молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC), цитокин-индуцированные киллеры могут распознавать заражённые и злокачественные клетки в отсутствие антител и MHC, тем самым обеспечивая быстрый неспецифический иммунный ответ. Благодаря этому цитокин-индуцированные киллеры могут уничтожать клетки без MHC, которые не могут распознать T-клетки и другие иммунные клетки[1][2][3]. Полностью дифференцированные CD3+CD56+ CIK могут уничтожать опухолевые клетки, как несущие MHC на своей поверхности, так и не экспрессирующие MHC. Благодаря описанным свойствам CIK могут стать основой для новых методов лечения вирусных и онкологических заболеваний[4].

История изучения

Цитокин-индуцированные киллеры были впервые описаны в 1991 году Г. Х. Шмидт-Вольфом[1]. Он же впервые опробовал CIK как основу терапии рака в 1999 году[5]. Своё название CIK получили в связи с тем, что для их полной дифференцировки необходимы несколько цитокинов. Иногда CIK также называют NK-подобными T-клетками, поскольку они близки к естественным киллерам, или NK-клеткам. Иногда предлагается рассматривать CIK как разновидность NKT-клеток[англ.][6].

Дифференцировка

Было показано, что лимфоциты, на которые воздействуют INF-γ, моноклональными антителами анти-CD3, а также IL-1 и IL-2, приобретают способность лизировать свежие (не культивированные) злокачественные клетки, взятые как из первичных опухолей, так и из метастазов. Эти преобразованные лимфоциты могут убивать даже клетки, устойчивые к естественным киллерам и лимфокин-активированным киллерам[англ.] (LAK). CIK можно получить и из мононуклеарных клеток периферической крови и пуповинной крови. После того как выделенные клетки ex vivo подвергаются действию INF-γ, антителам анти-CD3, IL-1 и IL-2, они дифференцируются в CIK, попутно пролиферируя[1][2][4][7].

Функции

Механизм действия CIK отличается от такового у NK-клеток и LAK, поскольку они могут лизировать клетки, которые устойчивы к NK-клеткам и LAK. Основным свойством CIK является сочетание фенотипов NK-клеток и T-клеток. Благодаря этому они обладают выраженной противоопухолевой активностью, которая не зависит от наличия MHC на поверхности злокачественных клеток[2][4]. Мишенями CIK могут быть клетки самых разных видов рака. Конкретный механизм распознавания опухолевых клеток и цитотоксичности, проявляемой CIK, пока неизвестны. Помимо распознавания через T-клеточные рецепторы и CD3, CIK могут распознавать раковые клетки через межклеточные контакты, опосредуемые NKG2D, DNAM-1 и NKp30. Благодаря этим рецепторам и поверхностным маркёрам[англ.] CIK-клетки распознают и убивают клетки, не экспрессирующие MHC, как было продемонстрировано на неиммунногенных, аллогенных и сингенных[англ.] опухолях. Клетки со́лидных и гематологических опухолей, характеризующиеся оверэкспрессией лигандов NKG2D, являются одной из основных мишеней CIK-опосредованного цитолиза. Хотя CIK успешно распознают клетки, инфицированные вирусами, и злокачественные клетки, они не проявляют никакой активности в отношении нормальных клеток[1][2][3][4].

Показано, что активность CIK могут подавлять регуляторные T-клетки[8]. Кроме того, накапливаются свидетельства того, что дендритные клетки, могут усиливать противоопухолевые свойства CIK, и совместная культивация CIK и дендритных клеток понижает число регуляторных T-клеток в популяциях CIK, благодаря чему доля CD3+CD56+ клеток в популяции возрастает[9][10].

В экспериментальных условиях учёным удалось получить CIK, трансфецированные генами, кодирующими необходимые для них цитокины, такие как IL-2. Генно-модифицированные CIK отличаются повышенной скоростью пролиферации и усиленной цитотоксичностью[11]. Модифицированные таким образом CIK в 1999 году были опробованы для лечения десяти пациентов с метастатическим раком[5]. Показано, что в условиях in vitro CIK, перенаправленные с помощью химерных рецепторов антигенов[англ.] на клетки опухолей, экспрессирующих определённые антигены, успешно уничтожают экспрессирующие антигены опухолевые клетки[12][13]. Дополнительно усилить активность CIK в условиях in vitro и in vivo можно с помощью биспецифических антител[англ.], которые связывают CIK со злокачественными клетками[14][15].

Клиническое значение

Терапия CIK наряду с введением IL-2 была успешно опробована на мышах и людях. В большом количестве клинических испытаний на I и II фазах аутологичные и аллогенные цитокин-индуцированные клетки продемонстрировали высокий цитотоксический потенциал против клеток разных видов рака при минимальных побочных эффектах. Во многих случаях с помощью терапии CIK удавалось добиться полной ремиссии опухоли, существенно повысить выживаемость и повысить качество жизни даже для пациентов на поздних стадиях рака. Пока применение CIK в качестве терапии не выходит за рамки клинических испытаний, однако в будущем они имеют потенциал для того чтобы стать терапией первой линии при онкологических заболеваниях[16][17].

В 2011 году была создана организация The international registry on CIK cells (IRCC), целью которой является сбор информации о клинических испытаниях, в которых задействованы CIK, и анализ полученных результатов. Приоритетными задачами IRCC являются выявление эффективности и побочных эффектов терапии на основе CIK[16][17].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 Schmidt-Wolf I. G., Negrin R. S., Kiem H. P., Blume K. G., Weissman I. L. Use of a SCID mouse/human lymphoma model to evaluate cytokine-induced killer cells with potent antitumor cell activity. (англ.) // The Journal Of Experimental Medicine. — 1991. — 1 July (vol. 174, no. 1). — P. 139—149. — doi:10.1084/jem.174.1.139. — PMID 1711560. [исправить]
  2. ↑ 1 2 3 4 Schmidt-Wolf I. G., Lefterova P., Mehta B. A., Fernandez L. P., Huhn D., Blume K. G., Weissman I. L., Negrin R. S. Phenotypic characterization and identification of effector cells involved in tumor cell recognition of cytokine-induced killer cells. (англ.) // Experimental Hematology. — 1993. — December (vol. 21, no. 13). — P. 1673—1679. — PMID 7694868. [исправить]
  3. ↑ 1 2 Lu P. H., Negrin R. S. A novel population of expanded human CD3+CD56+ cells derived from T cells with potent in vivo antitumor activity in mice with severe combined immunodeficiency. (англ.) // Journal Of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 1994. — 15 August (vol. 153, no. 4). — P. 1687—1696. — PMID 7519209. [исправить]
  4. ↑ 1 2 3 4 Pievani A., Borleri G., Pende D., Moretta L., Rambaldi A., Golay J., Introna M. Dual-functional capability of CD3+CD56+ CIK cells, a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity. (англ.) // Blood. — 2011. — 22 September (vol. 118, no. 12). — P. 3301—3310. — doi:10.1182/blood-2011-02-336321. — PMID 21821703. [исправить]
  5. ↑ 1 2 Schmidt-Wolf I. G., Finke S., Trojaneck B., Denkena A., Lefterova P., Schwella N., Heuft H. G., Prange G., Korte M., Takeya M., Dorbic T., Neubauer A., Wittig B., Huhn D. Phase I clinical study applying autologous immunological effector cells transfected with the interleukin-2 gene in patients with metastatic renal cancer, colorectal cancer and lymphoma. (англ.) // British Journal Of Cancer. — 1999. — November (vol. 81, no. 6). — P. 1009—1016. — doi:10.1038/sj.bjc.6690800. — PMID 10576658. [исправить]
  6. ↑ Godfrey D. I., MacDonald H. R., Kronenberg M., Smyth M. J., Van Kaer L. NKT cells: what's in a name? (англ.) // Nature Reviews. Immunology. — 2004. — March (vol. 4, no. 3). — P. 231—237. — doi:10.1038/nri1309. — PMID 15039760. [исправить]
  7. ↑ Introna M., Pievani A., Borleri G., Capelli C., Algarotti A., Micò C., Grassi A., Oldani E., Golay J., Rambaldi A. Feasibility and safety of adoptive immunotherapy with CIK cells after cord blood transplantation. (англ.) // Biology Of Blood And Marrow Transplantation : Journal Of The American Society For Blood And Marrow Transplantation. — 2010. — November (vol. 16, no. 11). — P. 1603—1607. — doi:10.1016/j.bbmt.2010.05.015. — PMID 20685246. [исправить]
  8. ↑ Li H., Yu J. P., Cao S., Wei F., Zhang P., An X. M., Huang Z. T., Ren X. B. CD4 +CD25 + regulatory T cells decreased the antitumor activity of cytokine-induced killer (CIK) cells of lung cancer patients. (англ.) // Journal Of Clinical Immunology. — 2007. — May (vol. 27, no. 3). — P. 317—326. — doi:10.1007/s10875-007-9076-0. — PMID 17468835. [исправить]
  9. ↑ Märten A., Ziske C., Schöttker B., Renoth S., Weineck S., Buttgereit P., Schakowski F., von Rücker A., Sauerbruch T., Schmidt-Wolf I. G. Interactions between dendritic cells and cytokine-induced killer cells lead to an activation of both populations. (англ.) // Journal Of Immunotherapy (Hagerstown, Md. : 1997). — 2001. — November (vol. 24, no. 6). — P. 502—510. — doi:10.1097/00002371-200111000-00007. — PMID 11759073. [исправить]
  10. ↑ Schmidt J., Eisold S., Büchler M. W., Märten A. Dendritic cells reduce number and function of CD4+CD25+ cells in cytokine-induced killer cells derived from patients with pancreatic carcinoma. (англ.) // Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. — 2004. — November (vol. 53, no. 11). — P. 1018—1026. — doi:10.1007/s00262-004-0554-4. — PMID 15185013. [исправить]
  11. ↑ Jäkel C. E., Schmidt-Wolf I. G. An update on new adoptive immunotherapy strategies for solid tumors with cytokine-induced killer cells. (англ.) // Expert Opinion On Biological Therapy. — 2014. — July (vol. 14, no. 7). — P. 905—916. — doi:10.1517/14712598.2014.900537. — PMID 24673175. [исправить]
  12. ↑ Hombach A. A., Rappl G., Abken H. Arming cytokine-induced killer cells with chimeric antigen receptors: CD28 outperforms combined CD28-OX40 "super-stimulation". (англ.) // Molecular Therapy : The Journal Of The American Society Of Gene Therapy. — 2013. — December (vol. 21, no. 12). — P. 2268—2277. — doi:10.1038/mt.2013.192. — PMID 23985696. [исправить]
  13. ↑ Tettamanti S., Marin V., Pizzitola I., Magnani C. F., Giordano Attianese G. M., Cribioli E., Maltese F., Galimberti S., Lopez A. F., Biondi A., Bonnet D., Biagi E. Targeting of acute myeloid leukaemia by cytokine-induced killer cells redirected with a novel CD123-specific chimeric antigen receptor. (англ.) // British Journal Of Haematology. — 2013. — May (vol. 161, no. 3). — P. 389—401. — doi:10.1111/bjh.12282. — PMID 23432359. [исправить]
  14. ↑ Chan J. K., Hamilton C. A., Cheung M. K., Karimi M., Baker J., Gall J. M., Schulz S., Thorne S. H., Teng N. N., Contag C. H., Lum L. G., Negrin R. S. Enhanced killing of primary ovarian cancer by retargeting autologous cytokine-induced killer cells with bispecific antibodies: a preclinical study. (англ.) // Clinical Cancer Research : An Official Journal Of The American Association For Cancer Research. — 2006. — 15 March (vol. 12, no. 6). — P. 1859—1867. — doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2019. — PMID 16551871. [исправить]
  15. ↑ Tita-Nwa F., Moldenhauer G., Herbst M., Kleist C., Ho A. D., Kornacker M. Cytokine-induced killer cells targeted by the novel bispecific antibody CD19xCD5 (HD37xT5.16) efficiently lyse B-lymphoma cells. (англ.) // Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. — 2007. — December (vol. 56, no. 12). — P. 1911—1920. — doi:10.1007/s00262-007-0333-0. — PMID 17487487. [исправить]
  16. ↑ 1 2 Schmeel L. C., Schmeel F. C., Coch C., Schmidt-Wolf I. G. Cytokine-induced killer (CIK) cells in cancer immunotherapy: report of the international registry on CIK cells (IRCC). (англ.) // Journal Of Cancer Research And Clinical Oncology. — 2015. — May (vol. 141, no. 5). — P. 839—849. — doi:10.1007/s00432-014-1864-3. — PMID 25381063. [исправить]
  17. ↑ 1 2 Hontscha C., Borck Y., Zhou H., Messmer D., Schmidt-Wolf I. G. Clinical trials on CIK cells: first report of the international registry on CIK cells (IRCC). (англ.) // Journal Of Cancer Research And Clinical Oncology. — 2011. — February (vol. 137, no. 2). — P. 305—310. — doi:10.1007/s00432-010-0887-7. — PMID 20407789. [исправить]
Kembali kehalaman sebelumnya