Nantes har sitt ursprung i de galliskanamneternas huvudort och fick därför av romarna namnet Condovincum, Civitas Namnetum eller Portus Namnetum. Under romersk tid blev staden ett viktigt handelscentrum och från 300-talet blev den även biskopssäte. Vikingar plundrade staden 843 och höll den besatt 919-937.[4]
Under medeltiden blev Nantes centrum för ett grevskap som kom att knytas till hertigarna av Bretagne. 1200-talet blev staden ett centrum för vin- och salthandel. Under 1400-talet erhöll Nantes omfattande privilegier och 1460-61 grundades ett universitet i staden.[4]
Under hugenottkrigen stod Nantes på den katolska sidan. Henrik IV utfärdade 1598 ediktet i Nantes, som gav hugenotterna rätt till fri religionsutövning i Frankrike. Under 1700-talet fick Nantes stor betydelse som en knutpunkt i triangelhandeln över Atlanten.[4] Atlantens tidvatten når från havet upp längs Loire ända hit, och Nantes fungerade då som omlastningsplats från flodbåtar till havsgående fartyg. Under andra hälften av 1800-talet då båtarna blev allt större minskade Nantes betydelse till förmån för Saint-Nazaire. Genom den 1893 färdigställda Canal maritime som kringgick den farliga flodsträckan ovanför Paimbœuf, återfick Nantes delvis sin tidigare betydelse.[5]
År 2011 skedde ett familjemord i Nantes på familjen Dupont de Ligonnés som blev uppmärksammat i media världen över.[6]
Jules Verne föddes i staden 1828. En av stadens största turistattraktioner, Les Machines de l'Île, består av maskiner som byggts för att motsvara uppfinningarna i Vernes böcker.
Den franske författaren Pierre Michon bor och arbetar i Nantes.