Pietro Barbo föddes i Venedig som son till Niccolo Barbo och Polixena Condulmer, varigenom han var systerson till påven Eugenius IV. Han utbildade sig först till en karriär inom affärslivet, men visade sig ha sinne för teologi, och när morbrodern blev påve, inträdde han i stället i kyrkans tjänst. Han blev ärkediakon av Bologna, biskop av Cervia och av Vicenza, samt 1440 kardinaldiakon. Han kallades "kardinalen av Venedig", och var mycket inflytelserik som sådan under Eugenius IV, Nicolaus V, och Calixtus III, men mindre under Pius II. Att Pietro Barbo valdes till påve torde kunna förklaras med att företrädaren Pius var kritiserad av en del kardinaler; stödet för denna tolkning finns framför allt i den ed Pietro Barbo svor inför konklaven när han blev vald till påve den 30 augusti1464, en ed han senare svek eftersom den bestred monarkismen. När han konsekrerades till påve antog han namnet Paulus II.
Han bekämpade nepotism samt utvecklade stor frikostighet och välgörenhet gentemot hjälpbehövande. Han utsträckte 1469 de redan på 1300-talet stadgade förordningarna om de så kallade annaterna genom införande av de så kallade kvindennierna.
Paulus grav i Peterskyrkan.
Han kunde inte fullfölja företrädarens (Pius II) korstågsplaner, eftersom han splittrade sina krafter i Italien, bland annat på bekämpande av rövarväsendet. Mot kardinalkollegiet visste han dock att upprätthålla påvemakten. Av humanisterna blev han illa omtalad, emedan han sprängde den "romerska akademien", som bestod av poeter och retorer; Catholic Encyclopedia anger emellertid att han inte var motståndare till humanismen eftersom han beskyddade universiteten, boktryckarkonsten, och själv samlade på klassisk konst. Att han upplöste "romerska akademien" berodde enligt samma källa på att den fostrade hedningar och rättfärdiggjorde moralisk degenerering.
