У 1981 році почав кар'єру на посаді фінансового інспектора, в 1983 році обраний до муніципальної ради свого рідного міста Бур-де-Пеажа, з 1986 по 1994 рік був секретарем відділення Соціалістичної партії в департаменті Дром, з 1992 по 1998 рік — депутат регіональної ради Рона-Альпи, в 1994-1995 і в 1997-2003 роках — національний секретар Соцпартії, в 1998 обраний до генеральної ради департаменту Дром[7].
15 квітня2014 року обраний головою соціалістичної фракції Сенату, здобувши у внутрішньопартійній боротьбі гору над такими сильними суперниками, як вірний послідовник Мануеля Вальса Люк Карвунас та прихильниця Франсуа Олланда Фредеріка Еспаньяк. У фінальному голосуванні заручився підтримкою 84 сенаторів-соціалістів проти 23, які віддали перевагу сенатору від Ньєвра Гаетану Горсу[9].
5 січня2015 року оголосив, що не має наміру виставляти свою кандидатуру на виборах до ради департаменту Дром[10], що відбулися в березні 2015 року, і 2 квітня2015 року його наступником у кріслі голови ради став Патрік Лабон[11].
16 січня2018 року оголосив про відставку з посади лідера соціалістичної фракції Сенату та про залишення політики[12] (22 січня новим лідером фракції був обраний Патрік Канне[13]).
16 жовтня2018 року в результаті серії перестановок у другому уряді Філіпа отримав портфель міністра сільського господарства[14].
7 грудня2019 року оголосив про намір виставити свою кандидатуру на наступних муніципальних виборах у Біарриці. Цей крок привернув увагу громадськості, оскільки інший член чинного кабінету — державний секретар при міністрі зв'язків із Євросоюзом та закордонних справ Жан-Батист Лемуан мав намір протистояти своєму колезі, увійшовши до списку правлячої партії «Вперед, Республіка!»[15]. У січні 2020 року Гійом і Лемуан на вимогу президента Макрона зняли свої кандидатури з виборів[16].
6 липня2020 року при формуванні уряду Кастекса виключено зі складу Кабінету, в якому портфель міністра сільського господарства отримав Жюльєн Денорманді[17].
