|
Комбінована малонова та метилмалонова ацидуріяКомбінована малонова і метилмалонова ацидурія (англ. Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), яку також називають комбінованою малоновою та метилмалоновою ацидемією, є спадковим метаболічним захворюванням, що характеризується підвищеним рівнем малонової кислоти та метилмалонової кислоти.[1] Однак рівень метилмалонової кислоти перевищує рівень малонової кислоти.[2] CMAMMA - це не тільки органічна ацидурія, але й дефект мітохондріального синтезу жирних кислот (mtFASII).[3] Деякі дослідники висунули гіпотезу, що CMAMMA може бути однією з найбільш поширених форм метилмалоновой ацидемії і, можливо, однією з найбільш поширених вроджених порушень метаболізму.[4] Через те, що його рідко діагностують, захворювання найчастіше залишається непоміченим.[4][5] Симптоми і ознакиКлінічні фенотипи CMAMMA дуже неоднорідні і варіюються від асимптомних, легких і до важких симптомів.[6][7] Основна патофізіологія ще не вивчена.[3] У літературі описані такі симптоми:
Коли перші симптоми з'являються в дитинстві, вони, швидше за все проявляються як проміжні порушення метаболізму, тоді як у дорослих вони зазвичай є неврологічними симптомами.[4][7] ПричиниCMAMMA - це вроджене, аутосомно-рецесивне порушення обміну речовин, що призводить до дефіциту мітохондріального ферменту ацил-КоА-синтетази сімейства 3 (англ. Acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3). Ген ACSF3 розташований на хромосомі 16, локус q24.3, складається з 11 екзонів і кодує білок з 576 амінокислот.[7][6] CMAMMA може бути спричинена гомозиготними або складними гетерозиготними варіантами мутацій в гені ACSF3.[6] На основі частоти мінорних алелів (MAF) можна прогнозувати поширеність CMAMMA ~ 1: 30 000.[4] ПатофізіологіяACSF3 кодує ацил-КоА-синтетазу, яка локалізована в мітохондріях і має високу специфічність до малонової та метилмалонової кислот.[9] Як малон-КоА-синтетаза вона відповідає за перетворення малонової кислоти в малоніл-КоА, а як метилмалон-КоА-синтетаза - за перетворення метилмалонової кислоти в метилмалоніл-КоА.[10]  Дефект мітохондріального синтезу жирних кислот (mtFASII)ACSF3, виконуючи функцію малоніл-КоА-синтетази, каталізує перетворення малонової кислоти в малоніл-КоА, що є першим етапом шляху мітохондріального синтезу жирних кислот (mtFASII).[9][3] MtFASII - не плутати з більш відомим синтезом жирних кислот (FASI) в цитоплазмі - відіграє важливу роль у регуляції енергетичного обміну і в ліпідопосередкованих сигнальних процесах.[11] Дефіцит ACSF3 в CMAMMA призводить до накопичення малонової кислоти та мітохондріального дефіциту малоніл-КоА.[12] У той час як малонова кислота конкурентно інгібує комплекс II і має цитотоксичну дію, дефіцит субстрату малоніл-КоА, в свою чергу, призводить до зниження малонілювання мітохондріальних білків, що впливає на активність метаболічних ферментів і змінює метаболізм клітин.[12] Однак потреба в малоніл-КоА все ще може бути частково задоволена за допомогою ферменту mtACC1, мітохондріальної ізоформи ацетил-КоА карбоксилази 1 (ACC1), що пояснює широкий клінічний фенотип CMAMMA.[13] Дефіцит проміжних продуктів може бути продовжений до основного продукту mtFASII, октаноил-ACP, який необхідний як вихідний субстрат для біосинтезу ліпоєвої кислоти, для складання комплексів окислювального фосфорилювання і як ендогенний субстрат для β-окислення.[3] Важливі мітохондріальні мультиферментні комплекси, такі як енергетичний метаболізм, піруватдегідрогеназний комплекс (PDHC), α-кетоглутаратдегідрогеназний комплекс (α-KGDHC) та метаболізм амінокислот, розгалужений альфа-кетокислотний дегідрогеназний комплекс (BCKDHC), оксоадипатдегідрогеназний комплекс (OADHC) та система розщеплення гліцину (GCS) залежать від ліпоєвої кислоти як ковалентного кофактора для своєї функціональності.[14][15] Як наслідок, знижене ліпоїлювання піруватдегідрогеназного комплексу та α-кетоглутаратдегідрогеназного комплексу призводить до зниження гліколітичного потоку, що вимірюється в гліколізі та гліколітичній здатності.[3] Для компенсації енергетичних потреб клітини, ймовірно, можна виявити посилення регуляції β-окислення жирних кислот і зниження концентрації амінокислот, які анаплеротично включаються в цикл трикарбонових кислот, таких як аспартат, глутамін, ізолейцин, треонін і лейцин.[3] Таким чином, зниження мітохондріального дихання та гліколітичного потоку призводить до погіршення гнучкості мітохондрій з великою залежністю від β-окислення жирних кислот та підвищеного споживання анаплеротичних амінокислот.[3][13] Однак, незважаючи на високу потребу в енергії, нервові клітини не здатні ефективно використовувати жирні кислоти для виробництва енергії, за винятком гліальних клітин та спеціалізованих нейронів у гіпоталамусі.[13] Тим не менш, існує тісна метаболічна взаємодія між гліальними клітинами у вигляді астроцитів та нейронами для підтримки клітинної функціональності.[13] Тому припускають, що CMAMMA також призводить до посилення регуляції β-окислення в клітинах мозку, що призводить до підвищеного ризику гіпоксії та окислювального стресу, які можуть сприяти розвитку неврологічних симптомів у довгостроковій перспективі.[13] Крім того, відбуваються масивні зміни в клітинних складних ліпідах, такі як підвищення рівня біологічно активних ліпідів, таких як сфінгомієліни та кардіоліпіни, а також триацилгліцеридів, які додатково супроводжуються зміною довжини ланцюга жирних кислот та наявністю непарних видів ланцюгів.[3] На противагу цьому, фосфатидилхоліни, фосфатидилгліцерини та кераміди зменшуються, причому останні пропорційно збільшенню сфінгомієлінів.[3] Крім того, спостерігається значно нижчий рівень включення малонату в ліпіди, що вказує на те, що для метаболізму малонату необхідний ACSF3.[12] Дефект розпаду метилмалонової кислоти (метилмалоновий ацидоз) ACSF3, виконуючи функцію метилмалоніл-КоА-синтетази, каталізує перетворення метилмалонової кислоти на метилмалоніл-КоА, що дозволяє їй розщеплюватися через цикл трикарбонових кислот. Таким чином, дефіцит ACSF3 в CMAMMA призводить до зниження деградації і, як наслідок, до підвищеного накопичення метилмалонової кислоти в рідинах і тканинах організму, що також називається метилмалоновою ацидурією. Метилмалоніл-КоА утворюється з незамінних амінокислот валіну, треоніну, метіоніну та ізолейцину, непарних жирних кислот, пропіонової кислоти та бічного ланцюга холестерину і може перетворюватися на метилмалонову кислоту за допомогою D-метилмалоніл-КоА гідролази ще до того, як вона потрапляє в цикл трикарбонових кислот через сукциніл-КоА. Бактеріальна ферментація в кишечнику є кількісно значущим джерелом пропіонової кислоти, яка є попередником метилмалонової кислоти.[16][17] Крім того, пропіонова кислота також надходить з їжею, оскільки вона природно присутня в деяких продуктах харчування або додається як консервант харчовою промисловістю, особливо в хлібобулочні вироби[18] та молочні продукти.[19] Крім того, метилмалонова кислота утворюється під час катаболізму тиміну.[16][17] Однак внутрішньоклітинні естерази також здатні відщеплювати метильну групу (-CH3) метилмалонової кислоти та утворювати вихідну молекулу малонової кислоти.[20] In vitro можна встановити зв'язок між вільною метилмалоновою та малоновою кислотами з нейротоксичністю.[21] ДіагнозЧерез широкий спектр клінічних симптомів і в значній мірі через відсутність в програмах скринінгу новонароджених вважається, що CMAMMA є недооціненим захворюванням.[1][2] Програми скринінгу новонародженихОскільки CMAMMA, пов'язаний з геном ACSF3, не призводить до накопичення метилмалоніл-КоА, малоніл-КоА або пропіоніл-КоА, а також не спостерігається відхилень у профілі ацилкарнітину, то захворювання не виявляється стандартними програмами скринінгу новонароджених на основі аналізу крові.[7][4][2] Особливим випадком є провінція Квебек, де, окрім аналізу крові, також проводиться скринінг сечі на 21-й день після народження в рамках Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program, хоча, швидше за все, не у всіх з CMAMMA буде виявлено.[22][7] Рутинні та біохімічні лабораторіїРозрахувавши співвідношення малонова кислота / метилмалонова кислота в плазмі, CMAMMA можна чітко відрізнити від класичної метилмалонової ацидемії. Це вірно як для тих, хто реагує на вітамін В12, так і для тих, хто не реагує з метилмалоновою ацидемією. Використання значень рівня малонової кислоти і метилмалонової кислоти в сечі не підходить для розрахунку цього співвідношення.[1] У пацієнтів з CMAMMA через ген ACSF3 рівень метилмалонової кислоти перевищує рівень малонової кислоти. Зворотна ситуація проявляється для CMAMMA спричиненої дефіцитом декарбоксилази малоніл-КоА.[8][2] Молекулярно-генетичне тестуванняОстаточний діагноз підтверджується молекулярно-генетичним дослідженням, якщо в гені ACSF3 виявлено біалельні патогенетичні варіанти. Існують спеціальні мультигенні панелі для діагностики метилмалонової ацидемії, але конкретні гени, що тестуються, можуть відрізнятися в різних лабораторіях і можуть бути адаптовані лікарем до індивідуального фенотипу.[23][24] Розширений скринінг носійства (ECS) в ході лікування безпліддя також може виявити носіїв мутацій в гені ACSF3.[25] ДослідженняУ 1984 році в науковому дослідженні вперше було описано CMAMMA, спричинену дефіцитом малоніл-КоА-декарбоксилази.[26][8] Подальші дослідження цієї форми CMAMMA тривали до 1994 року, коли було виявлено іншу форму CMAMMA з нормальною активністю малоніл-КоА-декарбоксилази.[27][8] У 2011 році генетичне дослідження за допомогою секвенування екзома визначило ген ACSF3 як причину CMAMMA з нормальною декарбоксилазою малоніл-КоА.[4][7] У дослідженні, опублікованому в 2016 році, розрахунок співвідношення малонової кислоти до метилмалонової кислоти в плазмі крові представив нову можливість для швидкої метаболічної діагностики CMAMMA.[1] Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program робить провінцію Квебек цікавою для дослідження CMAMMA, оскільки вона представляє єдину в світі когорту пацієнтів без упередженості відбору.[2] У період з 1975 по 2010 рік приблизно 2 695 000 новонароджених пройшли такий скринінг, при цьому було виявлено 3 випадки CMAMMA.[7] Однак, виходячи з цього нижчого рівня виявлення порівняно з прогнозованим рівнем за гетерозиготними частотами, ймовірно, що не всі новонароджені з цим біохімічним фенотипом були виявлені програмою скринінгу.[7] Дослідження 2019 року виявило 25 пацієнтів з CMAMMA у провінції Квебек.[2] Усі, крім одного, потрапили в поле зору клініцистів завдяки провінційній програмі скринінгу сечі новонароджених, 20 з них - безпосередньо, а 4 - після встановлення діагнозу старшому братові чи сестрі.[2] Фенотиповий рядНаступні захворювання також мають біохімічно підвищені рівні малонової та метилмалонової кислот: ПриміткиУ науковій літературі утвердився термін комбінована малоново-малонова та метилмалонова ацидурія із суфіксом -урія (від грец. ouron - сеча) на відміну від іншого терміну комбінована малоново-малонова та метилмалонова ацидемія із суфіксом -емія (від грец. aima - кров). Однак у контексті СМАMМА чіткого розмежування не робиться, оскільки малоновий і метилмалоновий діальдегіди підвищені як у крові, так і в сечі. При малонової ацидурії рівень малонової та метилмалонової кислот також підвищений, тому її раніше називали комбінованою малоновою та метилмалоновою ацидурією. Хоча дефіцит ACSF3 був виявлений пізніше, термін комбінована малоново-малонова та метилмалонова ацидурія закріпився в медичних базах даних для позначення дефіциту ACSF3.[28][29] Зовнішні посилання
Примітки
Information related to Комбінована малонова та метилмалонова ацидурія |
