Ivabradin


Ivabradin
Data klinis
Pengucapan/ɪˈvæbrədiːn/
Nama dagangCoralan, dll
Nama lainS-16257
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa615027
License data
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas40%
Pengikatan protein70%
MetabolismeHati (lintasan pertama) >50%, dimediasi CYP3A4
Waktu paruh eliminasi6 jam
EkskresiGinjal dan feses
Pengenal
  • 3-[3-({[(7S)-3,4-dimetoksibisiklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino)propil]-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-2-ona
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
Data sifat kimia dan fisik
RumusC27H36N2O5
Massa molar468,59 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • O=C2N(CCc1cc(OC)c(OC)cc1C2)CCCN(C[C@@H]4c3cc(OC)c(OC)cc3C4)C
  • InChI=1S/C27H36N2O5/c1-28(17-21-11-20-14-25(33-4)26(34-5)16-22(20)21)8-6-9-29-10-7-18-12-23(31-2)24(32-3)13-19(18)15-27(29)30/h12-14,16,21H,6-11,15,17H2,1-5H3/t21-/m1/s1 checkY
  • Key:ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Ivabradin adalah obat penghambat arus (If) alat pacu jantung yang digunakan untuk penanganan simtomatik nyeri dada dan gagal jantung yang berhubungan dengan jantung. Pasien yang memenuhi syarat untuk penggunaan ivabradin untuk gagal jantung kongestif adalah pasien yang mengalami gagal jantung simtomatik, dengan fraksi ejeksi yang berkurang, dan denyut jantung minimal 70 bpm, serta kondisi yang tidak dapat ditangani sepenuhnya oleh penghalang beta.[3]

Ivabradin bekerja dengan memungkinkan kronotropi negatif pada struktur sinoatrial, sehingga mengurangi detak jantung melalui penghambatan spesifik arus alat pacu jantung. Obat ini bekerja dengan mekanisme yang berbeda dari penghalang beta dan penghalang saluran kalsium, dua golongan obat jantung antiangina yang umum diresepkan. Ivabradin tidak memiliki sifat inotropik yang nyata dan mungkin merupakan agen kardiotonik.

Kegunaan medis

Obat ini digunakan untuk pengobatan simtomatik angina pektoris stabil kronis pada pasien dengan ritme sinus normal yang tidak dapat mengonsumsi penghalang beta. Obat ini juga digunakan di luar label dalam pengobatan takikardia sinus yang tidak tepat (IST).[4] Ivabradin merupakan pilihan farmakologis untuk mengendalikan denyut jantung dan ritme tanpa efek samping terkait pada pasien CABG pascaoperasi dengan IST.[5]

Nyeri dada

Ivabradine sama efektifnya dengan penghalang beta atenolol dan sebanding dengan amlodipin dalam penanganan angina stabil kronis, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan durasi latihan total dalam uji coba non-inferioritas, sehingga dapat menjadi terapi alternatif bagi mereka yang tidak dapat mentoleransi terapi konvensional.[6][7] Pada orang yang tidak cukup tertangani dengan penghalang beta untuk angina mereka, menambahkan ivabradin dapat lebih lanjut mengurangi denyut jantung dan meningkatkan durasi latihan total.[8]

Gagal jantung

Ivabradine digunakan dalam kombinasi dengan penghalang beta pada orang dengan gagal jantung dengan LVEF kurang dari 35 persen yang tidak terkontrol secara memadai dengan penghalang beta saja dan yang denyut jantungnya melebihi 70 denyut per menit.[9] Pada orang yang gagal jantungnya tidak ditangani secara memadai dengan penghalang beta, menambahkan ivabradin menurunkan risiko rawat inap karena gagal jantung.[3]

Takikardia

Penggunaan klinis ivabradin didasarkan pada mekanisme kerjanya pada jaringan nodus sinoatrial di mana ia secara selektif menghambat arus fung (If) dan menghasilkan penurunan denyut jantung.[10]

Penggunaan ivabradin yang paling sering dalam elektrofisiologi adalah untuk pengobatan takikardia sinus yang tidak tepat. Penggunaannya untuk takikardia sinus yang tidak tepat bukanlah indikasi yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa atau Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk ivabradin.[10]

Obat ini telah digunakan secara eksperimental untuk pengobatan sindrom takikardia ortostatik postural pada pasien dengan COVID-19 jangka panjang.[11]

Kontraindikasi

Ivabradin dikontraindikasikan pada sindrom sinus sakit. Obat ini juga tidak boleh digunakan bersamaan dengan penghambat poten CYP3A4, termasuk antijamur azola (seperti ketokonazol), antibiotik makrolida, nefazodon, serta obat antiretroviral nelfinavir dan ritonavir.[12]

Penggunaan ivabradin dengan verapamil atau diltiazem dikontraindikasikan.[13]

Efek samping

Secara keseluruhan; 14,5% pasien yang mengonsumsi ivabradin mengalami fenomena bercahaya (oleh pasien yang digambarkan sebagai sensasi peningkatan kecerahan dalam bidang visual yang dipertahankan sepenuhnya). Hal ini mungkin disebabkan oleh penyumbatan saluran ion Ih di retina, yang sangat mirip dengan If jantung. Gejala-gejala ini ringan, sementara, dan sepenuhnya reversibel. Dalam studi klinis, sekitar 1% dari semua pasien harus menghentikan obat karena sensasi ini, yang terjadi rata-rata 40 hari setelah obat dimulai.[6]

Dalam uji klinis besar, bradikardia (detak jantung yang sangat lambat) terjadi pada 2% dan 5% pasien yang mengonsumsi ivabradin dengan dosis masing-masing 7,5 dan 10 mg (dibandingkan dengan 4,3% pada mereka yang mengonsumsi atenolol). Sakit kepala dilaporkan terjadi pada 2,6 hingga 4,8 persen kasus.[6] Reaksi obat yang merugikan lainnya yang umum (1–10% pasien) termasuk blok AV derajat pertama, ekstrasistol ventrikel, pusing dan/atau penglihatan kabur.[14]

Mekanisme kerja

Ivabradin bekerja pada arus ion If (f untuk funny, disebut demikian karena memiliki sifat yang tidak biasa dibandingkan dengan sistem arus lain yang dikenal pada saat penemuannya), yang banyak diekspresikan di nodus sinoatrial. If adalah arus masuk campuran Na+–K+ yang diaktifkan oleh hiperpolarisasi dan dimodulasi oleh sistem saraf otonom. Ini adalah salah satu arus ionik terpenting untuk mengatur aktivitas alat pacu jantung di nodus sinoatrial (SA). Ivabradin secara selektif menghambat arus If alat pacu jantung dengan cara yang bergantung pada dosis. Memblokir saluran ini mengurangi aktivitas alat pacu jantung, secara selektif memperlambat denyut jantung dan memberikan lebih banyak waktu bagi darah untuk mengalir ke miokardium.[15][16] Dengan menghambat saluran If, ivabradin mengurangi denyut jantung dan beban kerja pada jantung. Ini relevan dalam penggunaan obat untuk mengobati angina serta gagal jantung kongestif. Hal ini berbeda dengan obat penurun denyut jantung lain yang umum digunakan, seperti penghalang beta dan penghalang saluran kalsium, yang tidak hanya mengurangi denyut jantung, tetapi juga kontraktilitas jantung. Mengingat penurunan denyut jantung yang selektif tanpa kehilangan kontraktilitas, ivabradin mungkin terbukti efektif untuk pengobatan gagal jantung kongestif dengan fraksi ejeksi yang berkurang.

Ivabradin berikatan dengan reseptor HCN4 (saluran 4 bergerbang nukleotida siklik yang diaktifkan oleh hiperpolarisasi kalium/natrium), memanfaatkan residu Y506, F509, dan I510.[17]

Uji klinis

Penyakit arteri koroner

Studi BEAUTIFUL merandomisasi lebih dari 10.917 pasien yang memiliki penyakit arteri koroner stabil dan disfungsi ventrikel kiri (fraksi ejeksi < 40%). Ivabradin tidak menunjukkan penurunan signifikan pada titik akhir komposit primer kematian kardiovaskular, rawat inap karena serangan jantung akut, dan rawat inap karena gagal jantung yang baru muncul atau memburuk. Namun, pada subkelompok pasien yang telah ditentukan sebelumnya dengan denyut jantung awal lebih dari 70 bpm, ivabradin secara signifikan mengurangi titik akhir sekunder berikut:[18]

  • Kejadian koroner sebesar 22% (P=0,023)
  • Serangan jantung fatal dan nonfatal sebesar 36% (P=0,001)
  • Revaskularisasi koroner sebesar 30% (P=0,016).

Hasil ini terlihat pada terapi kombinasi dengan penghalang beta, dan terbukti aman dan efektif dalam meningkatkan luaran penyakit arteri koroner pada pasien dengan denyut jantung 70 bpm atau lebih.[19]

Uji coba SIGNIFY merandomisasi 19.102 pasien dengan penyakit arteri koroner stabil dan denyut jantung meningkat lebih dari 70 denyut per menit untuk diberikan intervensi ivabradin atau plasebo sebagai tambahan terapi standar. Ivabradin tidak secara signifikan meningkatkan luaran sekunder pada kelompok pasien, tetapi menunjukkan penurunan denyut jantung. Dibandingkan dengan studi SHIFT, penurunan kematian kardiovaskular atau rawat inap juga ditunjukkan dan oleh karena itu harus dipertimbangkan ketika terapi tambahan dipertimbangkan.[20][21]

Gagal jantung kronis

Dalam studi SHIFT, ivabradin secara signifikan mengurangi risiko titik akhir komposit primer rawat inap akibat perburukan gagal jantung atau kematian kardiovaskular sebesar 18% (P<0,0001) dibandingkan dengan plasebo di atas terapi optimal.[22] Manfaat ini diamati setelah 3 bulan pengobatan. SHIFT juga menunjukkan bahwa pemberian ivabradin kepada pasien gagal jantung secara signifikan mengurangi risiko kematian akibat gagal jantung sebesar 26% (P=0,014) dan rawat inap karena gagal jantung sebesar 26% (P<0,0001). Perbaikan luaran diamati di seluruh subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya: perempuan dan laki-laki, dengan atau tanpa penghalang beta saat pengacakan, pasien di bawah dan di atas 65 tahun, dengan gagal jantung dengan etiologi iskemik atau non-iskemik, NYHA kelas II atau kelas III, IV, dengan atau tanpa diabetes melitus, dan dengan atau tanpa hipertensi.[23] Sebuah tinjauan Cochrane tahun 2020 tidak menemukan perbedaan dalam mortalitas kardiovaskular dan efek samping serius antara pengobatan jangka panjang dengan ivabradin dan plasebo/perawatan biasa/tanpa pengobatan pada peserta dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang.[24]

Catatan peringatan perlu ditekankan. Meskipun diindikasikan untuk gagal jantung kronis pada pasien yang secara klinis stabil, ivabradin tidak diindikasikan pada gagal jantung akut di mana peningkatan denyut jantung merupakan indikator cadangan jantung. Penggunaan Ivabradin yang sembarangan dapat menyebabkan ketidakstabilan pada pasien ini.

Masyarakat dan budaya

Persetujuan

Ivabradin disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) pada tahun 2005, dan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 2015.[25]

Dugaan konflik kepentingan

Menurut sebuah dokumenter dan artikel dari saluran media Denmark TV2 pada bulan September 2024, mantan presiden European Society of Cardiology pada tahun 2006-2008, Profesor Kim Fox, memiliki konflik kepentingan terkait uji klinis ivabradin dan rekomendasinya berdasarkan uji klinis tersebut. Menurut TV2, Fox dan mitranya mendirikan sebuah perusahaan, Heart Research Ltd., yang melakukan uji klinis dan menerima pembayaran dari industri farmasi, yang memungkinkan mereka memperoleh total keuntungan sebesar 500 juta DKK (67 juta euro) selama tahun 2003-2015, sebagian besar berasal dari kerja sama dengan perusahaan farmasi Prancis Servier. Menurut penelitian TV2 tentang laporan keuangan perusahaan, dalam periode 2004-2006, pasangan itu menerima gaji lebih dari 20 juta DKK (2,7 juta euro) dari perusahaan mereka, sementara selama periode yang sama Kim Fox adalah ketua gugus tugas yang merekomendasikan ivabradin, dan sebagai presiden Masyarakat Kardiologi Eropa, ia juga memiliki peran dalam menyajikan hasil penelitian dan merekomendasikan ivabradin sebagai pengobatan "standar emas" pada konferensi kardiologi Eropa pada tahun 2008. Karsten Juhl Jørgensen, profesor kedokteran dan pakar konflik kepentingan di Universitas Odense dan Nordic Cochrane Centre,[26] berkomentar bahwa konflik kepentingan tersebut "mungkin yang terbesar yang pernah dilihatnya". Kepala dokter Denmark, Niels Holmark Andersen, berkomentar bahwa konflik kepentingan Fox "berkekuatan oligarki" dan "induk dari semua konflik kepentingan" karena Fox terlibat dalam semua bagian proses, bahwa hasil klinis tidak mendukung klaim keunggulan obat yang memiliki efek samping serius, dan lebih lanjut bahwa Servier telah memasarkan ivabradin "secara agresif" dan menawarkan perjalanan eksklusif kepada para dokter ke kastil-kastil di Prancis untuk mempromosikan obat tersebut selama dekade 2000-2010.[27]

Nama

Obat ini dipasarkan oleh Amgen dengan merek Corlanor di Amerika Serikat,[28] dan oleh Servier di seluruh dunia dengan merek Procoralan (di seluruh dunia), Coralan (di Hong Kong, Singapura, Australia, dan beberapa negara lain), Corlentor (di Armenia, Spanyol, Italia, dan Rumania), Lancora (di Kanada), dan Coraxan (di Rusia dan Serbia). Obat ini juga dipasarkan di India dengan merek dagang Ivabrad dan Ivabid. Di Iran, obat ini dijual dengan merek dagang "bradix", IVAMAC, dan Bradia. Dalam pengembangannya, ivabradin dikenal sebagai S-16257.

Referensi

  1. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada. 14 March 2017. Diakses tanggal 7 April 2024.
  2. ^ "Procoralan EPAR". European Medicines Agency (EMA). 25 October 2005. Diakses tanggal 7 September 2024.
  3. ^ a b Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Colvin MM, et al. (September 2016). "2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America". Circulation. 134 (13): e282 – e293. doi:10.1161/CIR.0000000000000435. PMID 27208050.
  4. ^ Yusuf S, Camm AJ (June 2003). "Sinus tachyarrhythmias and the specific bradycardic agents: a marriage made in heaven?". Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 8 (2): 89–105. doi:10.1177/107424840300800202. PMID 12808482. S2CID 25305128.
  5. ^ Bhatt P, Bhavsar N, Naik D, Shah D (1 July 2021). "Comparative effectiveness of metoprolol, ivabradine, and its combination in the management of inappropriate sinus tachycardia in coronary artery bypass graft patients". Indian Journal of Pharmacology. 53 (4): 264–269. doi:10.4103/ijp.IJP_478_19. PMC 8411959. PMID 34414903.
  6. ^ a b c Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K (December 2005). "Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina". European Heart Journal. 26 (23): 2529–2536. doi:10.1093/eurheartj/ehi586. PMID 16214830.
  7. ^ Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM (2007). "Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial". Drugs. 67 (3): 393–405. doi:10.2165/00003495-200767030-00005. PMID 17335297. S2CID 25325838.
  8. ^ Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T (March 2009). "Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial". European Heart Journal. 30 (5): 540–548. doi:10.1093/eurheartj/ehn571. PMC 2649284. PMID 19136486.
  9. ^ McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, et al. (July 2012). "ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC". European Heart Journal. 33 (14): 1787–1847. doi:10.1093/eurheartj/ehs104. PMID 22611136.
  10. ^ a b "The Clinical Use of Ivabradine". American College of Cardiology. Diakses tanggal 3 February 2022.
  11. ^ O'Sullivan JS, Lyne A, Vaughan CJ (June 2021). "COVID-19-induced postural orthostatic tachycardia syndrome treated with ivabradine". BMJ Case Reports. 14 (6): e243585. doi:10.1136/bcr-2021-243585. PMC 8204164. PMID 34127505.
  12. ^ "European Medicine Agency, Procoralan Summary of Product Characteristics" (PDF). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 19 May 2012. Diakses tanggal 13 September 2010.
  13. ^ "Press release: European Medicines Agency recommends measures to reduce risk of heart problems with Corlentor/Procoralan (ivabradine)". European Medicines Agency (dalam bahasa Inggris). 21 November 2014. Diarsipkan dari asli tanggal 21 June 2018. Diakses tanggal 15 December 2014.
  14. ^ Anonymous (2006). "New medicines: Procoralan". Pharmaceutical Journal. 276 (7386): 131. Diarsipkan dari asli tanggal 17 March 2008. Diakses tanggal 14 October 2007.
  15. ^ Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP (May 1994). "Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49". British Journal of Pharmacology. 112 (1): 37–42. doi:10.1111/j.1476-5381.1994.tb13025.x. PMC 1910295. PMID 8032660.
  16. ^ Sulfi S, Timmis AD (February 2006). "Ivabradine -- the first selective sinus node I(f) channel inhibitor in the treatment of stable angina". International Journal of Clinical Practice. 60 (2): 222–228. doi:10.1111/j.1742-1241.2006.00817.x. PMC 1448693. PMID 16451297.
  17. ^ Bucchi A, Baruscotti M, Nardini M, Barbuti A, Micheloni S, Bolognesi M, DiFrancesco D (2013). "Identification of the molecular site of ivabradine binding to HCN4 channels". PLOS ONE. 8 (1): e53132. Bibcode:2013PLoSO...853132B. doi:10.1371/journal.pone.0053132. PMC 3537762. PMID 23308150.
  18. ^ Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R (September 2008). "Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial". Lancet. 372 (9641): 807–816. doi:10.1016/S0140-6736(08)61170-8. hdl:2437/89476. PMID 18757088. S2CID 26282333.
  19. ^ Borovac JA, Kowalski M, Pericic TP, Vidak M, Schwarz K, D'Amario D, et al. (May 2022). "Clinical use of ivabradine in the acute coronary syndrome: A systematic review and narrative synthesis of current evidence". American Heart Journal Plus: Cardiology Research and Practice (dalam bahasa Inggris). 17: 100158. doi:10.1016/j.ahjo.2022.100158. ISSN 2666-6022. PMC 10978351. PMID 38559878. S2CID 249941448.
  20. ^ Fox K, Ford I, Steg PG, Tardif JC, Tendera M, Ferrari R (September 2014). "Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure". The New England Journal of Medicine. 371 (12): 1091–1099. doi:10.1056/NEJMoa1406430. hdl:20.500.11820/d9aed159-0654-4fa1-a6d9-8c5fb6dd325a. PMID 25176136. S2CID 19002896.
  21. ^ Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al. (September 2010). "Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study". Lancet. 376 (9744): 875–885. doi:10.1016/s0140-6736(10)61198-1. hdl:2437/112986. PMID 20801500. S2CID 21196422.
  22. ^ Stiles S. "SHIFT: Adding HR-slowing agent ivabradine to HF meds cuts mortality, hospitalization". TheHeart.org. Diakses tanggal 1 April 2011.
  23. ^ Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, et al. (September 2010). "Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study". Lancet. 376 (9744): 875–885. doi:10.1016/S0140-6736(10)61198-1. hdl:2437/112986. PMID 20801500. S2CID 21196422.
  24. ^ Benstoem C, Kalvelage C, Breuer T, Heussen N, Marx G, Stoppe C, Brandenburg V (November 2020). "Ivabradine as adjuvant treatment for chronic heart failure". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020 (11): CD013004. doi:10.1002/14651858.CD013004.pub2. PMC 8094176. PMID 33147368.
  25. ^ "FDA approves Corlanor to treat heart failure". www.fda.gov (Press release). Diarsipkan dari asli tanggal 16 April 2015. Diakses tanggal 16 April 2015.
  26. ^ "Karsten Juhl Jørgensen, research profile". University of Southern Denmark. Diakses tanggal 25 September 2024.
  27. ^ Høj, Lars (25 September 2024). "Toplæge har tjent en halv milliard kroner på medicinalfirma (Top physician earned half a billion kroner from pharmaceutical company)". TV 2. Diakses tanggal 25 September 2024.|(in Danish)
  28. ^ "Amgen and Servier announce product collaboration". www.servier.com. Diarsipkan dari asli tanggal 4 March 2016. Diakses tanggal 29 December 2015.

Pranala luar

Wikimedia Commons memiliki media mengenai Ivabradine.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.