Moksifloksasin

Nama sistematis (IUPAC)
1-Siklopropil-7-[(1S,6S)-2,8-diazabisiklo[4.3.0]nonan-8-il]-6-fluoro-8-metoksi-4-oksokuinolina-3-asam karboksilat
Data klinis
Nama dagang	Avelox, Vigamox, Moxiflox, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a600002
Data lisensi	US FDA:link
Kat. kehamilan	B3(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (US)
Rute	Oral, intravena, tetes mata
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	86%[1]
Ikatan protein	47%[1]
Metabolisme	Konjugasi glukuronida dan sulfat; sistem CYP450 tidak terlibat[2]
Waktu paruh	12,1 jam[1]
Ekskresi	Urin, feses
Pengenal
Nomor CAS	151096-09-2 Y[yes]
Kode ATC	J01MA14 S01AE07
PubChem	CID 152946
DrugBank	DB00218
ChemSpider	134802 Y
UNII	U188XYD42P Y
KEGG	D08237
ChEMBL	CHEMBL32 Y
NIAID ChemDB	AIDSNO:070017
Sinonim	BAY 12-8039
Data kimia
Rumus	C21H24FN3O4
InChI InChI=1S/C21H24FN3O4/c1-29-20-17-13(19(26)14(21(27)28)9-25(17)12-4-5-12)7-15(22)18(20)24-8-11-3-2-6-23-16(11)10-24/h7,9,11-12,16,23H,2-6,8,10H2,1H3,(H,27,28)/t11-,16+/m0/s1 Y Key:FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N Y

Moksifloksasin adalah antibiotik yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri^[3] termasuk pneumonia, konjungtivitis, endokarditis, tuberkulosis, dan sinusitis.^[3][4] Obat ini dapat diberikan melalui mulut, melalui suntikan ke pembuluh darah, dan sebagai obat tetes mata.^[4]

Efek samping yang umum termasuk diare, pusing, dan sakit kepala. Efek samping yang parah mungkin termasuk ruptur tendon spontan, kerusakan saraf, dan memburuknya miastenia gravis.^[3] Keamanan penggunaan pada kehamilan dan menyusui tidak jelas.^[5] Moksifloksasin termasuk dalam keluarga antibiotik fluorokuinolon. Obat ini biasanya membunuh bakteri dengan menghalangi kemampuan mereka untuk menggandakan DNA.^[3]

Moksifloksasin dipatenkan pada tahun 1988 dan disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada tahun 1999.^[6][7] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[8]

Moksifloksasin pertama kali dipatenkan (paten Amerika Serikat) pada tahun 1991 oleh Bayer A.G., dan pada tahun 1997.^[9] Avelox kemudian disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk digunakan di Amerika Serikat pada tahun 1999 untuk mengobati infeksi bakteri tertentu.^[6]

Moksifloksasin juga diproduksi oleh Alcon sebagai Vigamox.^[10]

Permohonan paten Amerika Serikat diajukan pada tanggal 30 Juni 1989 untuk Avelox dengan Bayer A.G. sebagai penerima hak paten, yang kemudian disetujui pada tanggal 5 Februari 1991. Paten ini dijadwalkan berakhir pada tanggal 30 Juni 2009, tetapi paten ini diperpanjang selama dua setengah tahun tambahan pada tanggal 16 September 2004, dan dengan demikian tidak diharapkan berakhir hingga tahun 2012.^[11] Moksifloksasin sepuluh tahun kemudian disetujui oleh FDA untuk digunakan di Amerika Serikat pada tahun 1999. Setidaknya empat paten Amerika Serikat tambahan telah diajukan terkait moksifloksasin hidroklorida sejak permohonan di Amerika Serikat tahun 1989,^[9][12] serta paten di luar AS.

Moksifloksasin mengobati sejumlah infeksi termasuk infeksi pernapasan, pes bubo, selulitis, antraks, infeksi intra-abdomen, endokarditis, meningitis, dan tuberkulosis.^[13]

Di Amerika Serikat, moksifloksasin dilisensikan untuk pengobatan sinusitis bakteri akut, eksaserbasi bakteri akut bronkitis kronis, pneumonia yang didapat dari komunitas, infeksi kulit dan struktur kulit yang rumit dan tidak rumit, dan infeksi intra-abdomen yang rumit.^[14] Di Uni Eropa, obat ini dilisensikan untuk eksaserbasi bakteri akut bronkitis kronis, pneumonia yang didapat dari komunitas yang tidak parah, dan sinusitis bakteri akut. Berdasarkan penyelidikannya terhadap laporan kasus toksisitas hati dan reaksi kulit yang jarang tetapi parah, Badan Pengawas Obat Eropa merekomendasikan pada tahun 2008 bahwa penggunaan bentuk moksifloksasin oral (tetapi bukan intravena) dibatasi pada infeksi di mana agen antibakteri lain tidak dapat digunakan atau telah gagal.^[15] Di Amerika Serikat, persetujuan pemasaran tidak memuat pembatasan ini, meskipun labelnya memuat peringatan yang jelas tentang reaksi kulit.

Persetujuan awal oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (Desember 1999)^[16] mencakup indikasi berikut:

• Eksaserbasi akut bronkitis kronis
• Sinusitis bakteri akut
• Pneumonia yang didapat dari komunitas

Indikasi tambahan yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat:

• April 2001: Infeksi kulit dan struktur kulit tanpa komplikasi^[17]
• Mei 2004: Pneumonia yang didapat dari komunitas yang disebabkan oleh Streptococcus pneumoniae yang resistan terhadap banyak obat^[18]
• Juni 2005: Infeksi kulit dan struktur kulit yang rumit^[19]
• November 2005: Infeksi intra-abdomen yang rumit^[20]

Badan Pengawas Obat Eropa telah menyarankan bahwa untuk pneumonia, sinusitis bakteri akut, dan eksaserbasi akut PPOK, obat ini hanya boleh digunakan jika antibiotik lain tidak sesuai.^[21][22]

Moksifloksasin oral dan intravena belum disetujui untuk anak-anak. Moksifloksasin tidak dilisensikan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan untuk digunakan pada anak-anak, karena risiko cedera permanen pada sistem muskuloskeletal.^[23][24][25] Tetes mata moksifloksasin disetujui untuk infeksi konjungtiva yang disebabkan oleh bakteri yang rentan.^[26]

Baru-baru ini, laporan yang mengkhawatirkan tentang tingkat resistensi moksifloksasin di antara bakteri anaerob telah dipublikasikan. Di Austria, 36% Bacteroides dilaporkan resisten terhadap moksifloksasin,^[27] sementara di Italia, tingkat resistensi setinggi 41% telah dilaporkan.^[28]

Berbagai macam bakteri rentan, termasuk yang berikut:

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus pneumoniae
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella spp.
• Moraxella catarrhalis
• Enterobacter spp.
• Mycobacterium spp.
• Bacillus anthracis
• Mycoplasma genitalium^[29]
• Borrelia Burgdoferi (ditemukan efektif secara in vitro)^[30]

Efek samping yang jarang terjadi tetapi serius yang dapat terjadi akibat terapi moksifloksasin meliputi neuropati perifer ireversibel, ruptur tendon spontan dan tendonitis,^[31] hepatitis, efek psikiatris (halusinasi, depresi), torsade de pointes, sindrom Stevens-Johnson dan penyakit terkait Clostridioides difficile,^[32] dan reaksi fotosensitivitas/fototoksisitas.^[33][34]

Beberapa laporan menunjukkan penggunaan moksifloksasin dapat menyebabkan uveitis.^[35]

Paparan kuinolon termasuk levofloksasin pada janin yang sedang berkembang selama trimester pertama tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko lahir mati, kelahiran prematur, cacat lahir, atau berat badan lahir rendah.^[36] Ada data terbatas tentang munculnya moksifloksasin dalam ASI manusia. Penelitian pada hewan telah menemukan bahwa moksifloksasin muncul dalam konsentrasi yang signifikan dalam ASI.^[37] Keputusan untuk melanjutkan terapi selama kehamilan atau saat menyusui harus mempertimbangkan potensi risiko bahaya pada janin atau anak, serta pentingnya obat terhadap kesejahteraan ibu.^[38]

Hanya dua kontraindikasi yang tercantum dalam sisipan kemasan tahun 2008:

• "Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS): Meskipun tidak diamati dengan moksifloksasin dalam uji praklinis dan klinis, pemberian obat antiinflamasi nonsteroid bersamaan dengan fluorokuinolon dapat meningkatkan risiko stimulasi SSP dan kejang."^[39]
• "Moksifloksasin dikontraindikasikan pada orang dengan riwayat hipersensitivitas terhadap moksifloksasin, anggota kelas kuinolon agen antimikroba, atau salah satu komponen produk."^[39]

Meskipun tidak dinyatakan demikian dalam sisipan kemasan, ziprasidon juga dianggap sebagai kontraindikasi, karena berpotensi memperpanjang interval QT. Moksifloksasin juga harus dihindari pada pasien dengan hipokalemia yang tidak terkoreksi, atau pemberian bersamaan dengan obat lain yang diketahui memperpanjang interval QT (antipsikotik dan antidepresan trisiklik).^[40]

Moksifloksasin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien diabetes melitus, karena regulasi glukosa dapat berubah secara signifikan.^[40]

Moksifloksasin juga dianggap sebagai kontraindikasi pada populasi anak-anak, kehamilan, ibu menyusui, pasien dengan riwayat gangguan tendon, pasien dengan perpanjangan QT yang terdokumentasi,^[41] dan pasien dengan epilepsi atau gangguan sawan lainnya. Pemberian moksifloksasin bersamaan dengan obat lain yang juga memperpanjang interval QT atau menyebabkan bradikardia (misalnya penyekat beta dan amiodaron) harus dihindari. Pertimbangan yang cermat harus diberikan dalam penggunaan moksifloksasin pada pasien dengan penyakit kardiovaskular, termasuk mereka yang memiliki kelainan konduksi.^[40]

Keamanan moksifloksasin pada pasien di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan. Studi pada hewan menunjukkan risiko cedera muskuloskeletal pada remaja.^[38]

Moksifloksasin tidak diyakini terkait dengan interaksi obat yang signifikan secara klinis karena penghambatan atau stimulasi metabolisme hati. Jadi, obat ini untuk sebagian besar, tidak memerlukan pemantauan klinis atau laboratorium khusus untuk memastikan keamanannya.^[42] Moksifloksasin berpotensi menimbulkan interaksi obat yang serius dengan OAINS.^[43]

Kombinasi kortikosteroid dan moksifloksasin memiliki potensi yang lebih besar untuk mengakibatkan tendonitis dan kecacatan.^[44]

Antasida yang mengandung ion aluminium atau magnesium menghambat penyerapan moksifloksasin. Obat yang memperpanjang interval QT (misalnya pimozid) dapat memiliki efek aditif pada perpanjangan QT dan menyebabkan peningkatan risiko aritmia ventrikel. Rasio normalisasi internasional dapat meningkat atau menurun pada pasien yang diobati dengan warfarin.^[43]

"Jika terjadi overdosis akut, lambung harus dikosongkan dan hidrasi yang adekuat harus dipertahankan. Pemantauan EKG dianjurkan karena kemungkinan perpanjangan interval QT. Pasien harus diobservasi dengan cermat dan diberikan pengobatan suportif. Pemberian karbon aktif sesegera mungkin setelah overdosis oral dapat mencegah peningkatan paparan moksifloksasin sistemik yang berlebihan. Sekitar 3% dan 9% dari dosis moksifloksasin, serta sekitar 2% dan 4,5% dari metabolit glukuronidanya dikeluarkan melalui dialisis peritoneal ambulatori berkelanjutan dan hemodialisis, masing-masing." (Mengutip dari sisipan paket Avelox tanggal 29 Desember 2008)^[39]

Moksifloksasin adalah antibiotik spektrum luas yang aktif terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-negatif. Obat ini bekerja dengan menghambat DNA girase, topoisomerase tipe II dan topoisomerase IV,^[45] enzim yang diperlukan untuk memisahkan DNA bakteri, sehingga menghambat replikasi sel.

Sekitar 52% dari dosis oral atau intravena moksifloksasin dimetabolisme melalui konjugasi glukuronida dan sulfat. Sistem sitokrom P450 tidak terlibat dalam metabolisme moksifloksasin, dan tidak terpengaruh oleh moksifloksasin.^[2] Konjugat sulfat (M1) mencakup sekitar 38% dari dosis, dan dikeluarkan terutama melalui feses. Sekitar 14% dari dosis oral atau intravena diubah menjadi konjugat glukuronida (M2), yang diekskresikan secara eksklusif melalui urin. Konsentrasi plasma puncak M2 sekitar 40% dari obat induk, sedangkan konsentrasi plasma M1 secara umum kurang dari 10% dari moksifloksasin.^[39]

Studi in vitro dengan enzim sitokrom (CYP) P450 menunjukkan bahwa moksifloksasin tidak menghambat 80 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, atau CYP1A2, yang menunjukkan bahwa moksifloksasin tidak mungkin mengubah farmakokinetika obat yang dimetabolisme oleh enzim ini.^[39][2]

Farmakokinetik moksifloksasin pada subjek pediatrik belum dipelajari.^[39]

Waktu paruh biologis moksifloksasin adalah 11,5 hingga 15,6 jam (dosis tunggal oral). Sekitar 45% dari dosis oral atau intravena moksifloksasin diekskresikan sebagai obat yang tidak berubah (sekitar 20% dalam urin dan 25% dalam feses). Sebanyak 96 ± 4% dari dosis oral diekskresikan baik sebagai obat yang tidak berubah atau metabolit yang diketahui. Rata-rata (± SD) klirens total tubuh dan klirens ginjal masing-masing adalah 12 ± 2 L/jam dan 2,6 ± 0,5 L/jam.^[46] Penetrasi moksifloksasin ke dalam CSF adalah 70% hingga 80% pada pasien dengan meningitis.^[47]

Moksifloksasin monohidroklorida adalah zat kristal berwarna agak kuning hingga kuning.^[39] Zat ini disintesis dalam beberapa langkah, yang pertama melibatkan persiapan campuran rasemat 2,8-diazabisiklo[4.3.0]nonana yang kemudian dilarutkan menggunakan asam tartrat. Asam kuinolinkarboksilat yang diderivatisasi dengan tepat kemudian dimasukkan, dengan adanya DABCO, diikuti oleh pengasaman untuk membentuk moksifloksasin hidroklorida.^[48]

Berdasarkan penyelidikannya terhadap laporan kasus toksisitas hati dan reaksi kulit yang jarang terjadi tetapi parah, Badan Obat-obatan Eropa pada tahun 2008 merekomendasikan agar penggunaan moksifloksasin bentuk oral (tetapi bukan IV) dibatasi pada infeksi yang tidak dapat atau tidak berhasil diobati dengan agen antibakteri lain.^[15] Demikian pula, label Kanada mencantumkan peringatan tentang risiko cedera hati.^[49]

Label AS tidak memuat pembatasan yang serupa dengan label Eropa, tetapi memuat peringatan "kotak hitam" tentang risiko kerusakan dan/atau ruptur tendon serta peringatan tentang risiko neuropati perifer ireversibel.^[50]

Pada tahun 2007, Pengadilan Distrik AS untuk Distrik Delaware memutuskan bahwa dua paten Bayer pada Avelox sah dan dapat diberlakukan, dan dilanggar oleh ANDA milik Dr. Reddy untuk versi generik Avelox.^[51][52] Pengadilan distrik berpihak pada Bayer, dengan mengutip keputusan Pengadilan Federal sebelumnya dalam kasus Takeda v. Alphapharm^[53] sebagai "yang menegaskan temuan pengadilan distrik bahwa terdakwa gagal membuktikan kasus prima facie tentang kejelasan di mana seni sebelumnya mengungkapkan banyak pilihan senyawa, yang mana salah satunya dapat dipilih sebagai senyawa utama untuk penyelidikan lebih lanjut, dan terdakwa tidak membuktikan bahwa seni sebelumnya akan mengarah pada pemilihan senyawa tertentu yang dipilih oleh terdakwa." Menurut siaran pers Bayer^[51] yang mengumumkan keputusan pengadilan, dicatat bahwa Teva juga telah menantang keabsahan paten Bayer yang sama yang dipermasalahkan dalam kasus Dr. Reddy. Dalam buletin pemegang saham kuartal pertama tahun 2008 Bayer^[54], Bayer menyatakan bahwa mereka telah mencapai kesepakatan dengan Teva Pharmaceuticals USA, Inc., pihak lawan, untuk menyelesaikan litigasi paten mereka sehubungan dengan dua paten Bayer. Berdasarkan ketentuan penyelesaian yang disetujui, Teva akan memperoleh lisensi untuk menjual produk tablet moksifloksasin generiknya di AS sesaat sebelum paten Bayer kedua berakhir pada bulan Maret 2014. Di Bangladesh, produk ini tersedia dengan nama merek Optimox.^{[butuh rujukan]}