بدأ مسيرته المهنية ككاتب سيناريو في منتصف التسعينيات مع شركة إنتاج الأفلام تروما للترفيه من خلال فيلم تروميو وجولييت (1996). بعد ذلك بدأ العمل كمخرج بدءًا من فيلم الكوميديا والرعب سليثر (2006). انتقل بعدها للعمل في تصنيف الأبطال الخارقين حيث قام بإخراج فيلم سوبر (2010) من بطولة راين ويلسون. لاحقًا عمل على كتابة وإخراج ثلاثية أفلام داخل عالم مارفل السينمائي وهي حراس المجرة (2014)، حراس المجرة 2 (2017) و حراس المجرة 3 (2023). إضافة الى ذلك، قام غن بكتابة وإخراج الفرقة الانتحارية والذي اصدر سنة 2021.
في عام 2022، قامت وارنر برذرز. ديسكفري بتعيينه كرئيس تنفيذي مشارك لشركة الإنتاج دي سي ستوديو إلى جانب بيتر سافران.[6] تحت مظلة استوديوهات دي سي، سيكون غن منتجًا تنفيذيًا لجميع الأفلام والمسلسلات التلفزيونية لعالم دي السينمائي (DCU) الجديد والذي سيكون إعادة بدء لعالم عالم دي سي الممتد السابق. في العالم السينمائي الجديد، يعتبر جيمس غن هو مبتكر مسلسل الرسوم المتحركة كريتشر كوماندوز (2024)، ومخرج وكاتب فيلم سوبرمان القادم في صيف 2025.