Die Band wurde 1965 in San Francisco gegründet und hatte ihren ersten Auftritt am 13. August 1965 im von Marty Balin mit drei Partnern in der Filmore Street in San Francisco gegründeten Club The Matrix.[1] Sie gilt als eine der Hauptvertreterinnen des psychedelischen Rock. Zur Stammbesetzung gehörten Grace Slick (Gesang, Piano), Marty Balin (Gitarre, Gesang), Paul Kantner (Gesang, Gitarre), Jorma Kaukonen (Gitarre, Gesang), Jack Casady (Bass) und Spencer Dryden (Schlagzeug).
1966 erschien das eher folkorientierte Debütalbum Jefferson Airplane Takes Off (noch mit DrummerSkip Spence und Sängerin Signe Toly Anderson). Im Oktober 1966 verließ Anderson die Band, da sie ein Kind erwartete und sich ihrer Familie widmen wollte. Ihre Nachfolgerin war die Sängerin Grace Slick. Das zweite Album, Surrealistic Pillow (1967), enthielt die Titel White Rabbit (eine psychedelische Interpretation der Alice-Figur aus Alice im Wunderland von Lewis Carroll) und Somebody to Love, die Slick bereits für ihre vorherige Band The Great Society komponiert und (allerdings mit weniger Erfolg) gesungen hatte. Beide Stücke sollten die bekanntesten der Band werden.
Es folgten die Alben After Bathing at Baxter’s (1967), Crown of Creation (1968), Bless Its Pointed Little Head (Live, 1969) und Volunteers (1969). Letzteres bringt die typische Stimmung der späten 1960er Jahre zum Ausdruck: Die Hippie-Bewegung mit ihrer Sehnsucht nach dem einfachen Leben und ländlichen Musizierformen ist darauf genauso vertreten wie der jugendliche Protest gegen den Vietnamkrieg (im Titelsong des Albums). Aus diesem Grunde trat die Band auch beim Woodstock-Festival auf, wo sie am Morgen des 17. August 1969 den durch regenbedingte Wartepausen lang gewordenen zweiten Tag des Festivals beendete. Slick kündigte an, dass die Band ein wenig „morning maniac music“ spielen wolle und erwähnte dabei nur ihren Pianisten Nicky Hopkins namentlich. Dazu gehörte auch der Song Volunteers.
Beim Altamont Free Concert am 6. Dezember 1969 traten Jefferson Airplane als eine der Vorgruppen der Rolling Stones auf. Als Marty Balin versuchte, angesichts der gewalttätigen Ausschreitungen der mit dem Ordnungsdienst beauftragten Hells Angels einzugreifen, wurde er auf der Bühne bewusstlos geschlagen. Während des anschließenden Auftritts der Rolling Stones eskalierte die Situation weiter und führte zum Tod des Konzertbesuchers Meredith Hunter durch einen Hells Angel.
Im Frühjahr 1970 verließen Marty Balin und Spencer Dryden die Band. Es kam zu weiteren personellen Wechseln und die Musiker begannen, in lockeren Formationen außerhalb der Band zu arbeiten. Nachdem ihr bisheriges Label Wörter wie „fuck“ unkenntlich gemacht hatte, gründete die Band 1971 ihre eigene Plattenfirma Grunt. Es entstanden die Alben Bark (1971), Long John Silver (1972) sowie das Live-Album Thirty Seconds Over Winterland (1973), auf dem der Geiger Papa John Creach als festes Gruppenmitglied firmiert. 1974 brachte Grunt Records Early Flight heraus, eine Zusammenstellung früher Songs aus den Jahren von 1965 bis 1970, die vorher noch nicht auf LP veröffentlicht worden waren. 1989 folgte ein nur mit dem Bandnamen betiteltes Album in der Originalbesetzung von 1967. 2004 erschien die DVD Fly Jefferson Airplane.
1973 beendete Paul Kantner das Kapitel Jefferson Airplane und gründete die Band unter dem Namen Jefferson Starship neu.
Der Schlagzeuger Joey Covington starb bei einem Autounfall am 4. Juni 2013 in Palm Springs, Kalifornien.[3] Die Gründungsmitglieder Signe Toly Anderson und Paul Kantner verstarben beide am 28. Januar 2016 nach längerer Krankheit.[4] Marty Balin starb am 27. September 2018.[5]
Am 14. Oktober 2022 enthüllten Grace Slick, Jack Casady und Jorma Kaukonen in Hollywood die 2737. Sternenplakette auf dem Walk of Fame, die Jefferson Airplane gewidmet ist.[6]