Die aus einer italoamerikanischen Familie stammende Tomei ist die Tochter einer Lehrerin und eines Anwalts.[1] Ihre Ausbildung an der Boston University brach sie nach einem Jahr ab, als ihr eine Rolle in der Fernsehserie As the World Turns (1983–1985) angeboten wurde. Diese Rolle ebnete ihr den Weg ins Filmgeschäft, auch wenn sie in ihrem ersten Film Flamingo Kid (1984, neben Matt Dillon) nur eine kleine Nebenrolle erhielt. Der Durchbruch gelang ihr 1992 mit der Rolle der Mona Lisa Vito in Mein Vetter Winnie, für die sie den Oscar in der Kategorie Beste Nebendarstellerin erhielt. Im selben Jahr spielte sie außerdem die weibliche Nebenrolle der Mabel Normand an der Seite von Robert Downey Jr. als Charlie Chaplin im BiopicChaplin.
In den Jahren danach wurde Tomei immer häufiger in Hauptrollen besetzt. 1994 trat sie erneut mit Robert Downey Jr. in dem Liebesfilm Nur für dich auf. Es folgten weitere Hauptrollen in Filmen wie The Perez Family (1995), Ein Licht in meinem Herzen (1996) und Hauptsache Beverly Hills (1998). Nach der Jahrtausendwende übernahm Tomei auch wieder verstärkt Nebenrollen und war als Charakterdarstellerin in den verschiedensten Filmprojekten zu sehen. Vor allem in Filmkomödien wie Was Frauen wollen (2000), Die Wutprobe (2003) und Born to be Wild – Saumäßig unterwegs (2007) wurde sie wiederholt besetzt. Für ihre Darstellungen in den Filmdramen In the Bedroom (2001) und The Wrestler (2008) erhielt sie sowohl Nominierungen für den Oscar als auch für den Golden Globe, jeweils in der Kategorie Beste Nebendarstellerin.
