En 2005, Brian J. Smith joue Trey, un jeune homme gay faisant face à l'intolérance du fils d'un prêtre fondamentaliste, dans Hate Crime, un film indépendant présenté à plusieurs festivals de films gays et lesbiens à travers les États-Unis. Smith a aussi joué d'autres rôles dans deux autres films indépendants, Red Hook et The War Boys.
En 2008, il apparaît au Broadway Theatre où il joue Come Back, Little Sheba dans le rôle de Turk[4]. Il a ensuite été casté en 2009 pour le rôle du Lieutenant Matthew Scott, un rôle principal dans la série télévisée Stargate Universe.
Plus récemment, il a été vu dans la série Gossip Girl de la chaîne CW, ainsi que dans le film original Red Faction: Origins de la chaine SyFy. En avril 2012, il a commencé à jouer Andrei dans le spectacle de Broadway, The Columnist, qui s'est terminé en juillet 2012. Ses prochains projets incluent la mini-série Coma du producteur Tony Scott ainsi que Warehouse 13 pour SyFy. Il fait aussi une apparition spéciale dans la série gagnante d'un Emmy Award, New York, police judiciaire.
En 2015, il rejoint la série Sense8, écrite par les Wachowski et Joseph Michael Straczynski, dans laquelle il interprète le rôle de Will Gorski, l'un des huit personnages centraux.