David Hewlett est né le à Redhill dans le comté de Surrey au Royaume-Uni, d'un père gynécologue, Patrick Hewlett[1], et d'une mère infirmière passionnée d'histoire, Mary Hewlett[2]. Il est l'aîné d'une famille de six enfants. Il a trois sœurs, dont l'actrice Kate Hewlett, Moyra Hewlett et Jenny Hewlett et deux demi-sœurs. Il déclare avoir reçu une éducation plutôt stricte[citation nécessaire].
En 1972, sa famille déménage au Canada alors qu'il a quatre ans, et ils s'établissent à Toronto. Enfant, il était un grand fan de la série britannique Doctor Who, son « docteur » préféré étant Tom Baker.
C'est à la Toronto's St. George's College Choir School for Boys qu'il rencontre Vincenzo Natali, le futur réalisateur de Cube, Nothing et Cypher, avec qui il fait ses premiers films amateurs (parmi eux Exam).
Il quitte le lycée lors de sa dernière année pour se consacrer au métier d'acteur (même si son père voulait qu'il soit médecin) et à celui d'informaticien. Il décroche ses premiers rôles dans des films à petit budget (comme The Darkside), où quelquefois il tient le premier rôle (comme dans l'angoissant Pin). Il est même la vedette du film Scanners 2, The New Order, à l'âge de vingt-trois ans. Il joue aussi dans quelques téléfilms.
Sa carrière se poursuit plutôt brillamment, mais sa reconnaissance au Canada est assurée par son rôle de Grant Jansky dans la série canadienne Traders. Il double aussi un personnage dans le dessin animé Monster Force. Il apparaît dans des rôles plus ou moins importants dans les films de Vincenzo Natali (Cube, Nothing - qu'il coécrit avec Andrew Miller et Vincenzo Natali - et Cypher) et de William Phillips (Treed Murray, Foolproof). Il décroche un petit rôle dans la série Urgences, et se fait remarquer dans son rôle du Docteur Rodney McKay dans la série à succès Stargate Atlantis.
Il joue en parallèle dans des films comme Ice Men ou Boa vs Python, tout en faisant prospérer la société qu'il a créée avec sa sœur Moyra, Darkyl Media (Darkyl étant le nom du premier cheval qu'il ait monté), et son forum à l'attention des réalisateurs, fusedfilm.com.
Son premier film en tant que réalisateur Mon beauf, ma sœur et moi (A Dog's Breakfast)[3] (avec entre autres Kate Hewlett, Paul McGillion, Rachel Luttrell et Christopher Judge), promet d'être un succès tant ses fans (les squirrels comme il les appelle) s'acharnent à lui faire de la pub. Une série dérivée de ce film, Starcrossed, était d'ailleurs en production pour la chaîne Sci-Fi, toutefois Hewlett a récemment déclaré qu'il songeait plutôt à en faire un film qu'il distribuerait sur le web, inspiré par le succès de la série Sanctuary.
David Hewlett a été marié de 2000 à 2004 à l'actrice Soo Garay, et s'est fiancé (le )[4] puis marié à la productrice Jane Loughman le au château Warwick, en Angleterre. David, Jane, Sebastian Flynn (leur fils né le [5]) et leur chien Mars, coulent maintenant des jours heureux près de Los Angeles, aux États-Unis, où il a déménagé après l'arrêt de Stargate Atlantis. Il a demandé la nationalité américaine en 2008[6].
Une série comique sur les dessous d'une série de science-fiction, Starcrossed, inspirée de son film A Dog's Breakfast, serait en développement pour NBC et la MGM. David Hewlett aurait déjà commencé à en écrire quelques épisodes et le tournage devait commencer en [7], mais il n'a finalement pas eu lieu.
En , il part, à Sofia en Bulgarie, pour réaliser un film pour Syfy : Evil Snow Monkey[8] dans lequel il a également un rôle.