Élu député libéral dans la circonscription de Westmount lors d'une élection partielle en 1978, Donald Johnston sera réélu dans Saint-Henri—Westmount en 1979, 1980 et en 1984. Au gouvernement, il sera Président du conseil du Trésor (1980-1982), ministre d'État chargé des Sciences et de la Technologie (1982-1984) et du Développement économique et régional (1982-1984). Lorsque Pierre Elliott Trudeau quitta la politique en 1984, il se présenta sans succès à sa succession en tant que chef du Parti libéral, mais termina troisième derrière John Turner et Jean Chrétien. Il devint ministre de la Justice et procureur général du Canada dans l'éphémère gouvernement Turner.
Dans l'opposition, il fut porte-parole libéral en matière de Finances (1984-1986) et d'Affaires extérieures (1985-1987). En désaccord avec le chef libéral John Turner, il sortit du caucus libéral en janvier 1988 pour siéger à titre de député libéral indépendant. Sa décision était reliée à l'accord de Turner à l'Accord du lac Meech et son désaccord avec l'Accord de libre-échange canado-américain, alors que Johnston était contre les deux projets.
Après la politique
Lorsque Turner démissionna de son poste de chef du Parti libéral, Donald Johnston revint à titre de président du Parti libéral de 1990 à 1994, assistant ainsi au retour des Libéraux au gouvernement en 1993. En 1996, le premier ministre Jean Chrétien lui proposa le poste de secrétaire général de l'OCDE, poste qu'il occupa jusqu'en 2006.
Il a écrit de nombreux livres et articles reliés aux technologies, politiques, fiscalité et affaires commerciales. En 2008, il devint officier de l'Ordre du Canada.
