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Titré marquis de Pont-à-Mousson en qualité de prince héritier, il passa une partie de son enfance à la Cour de France (il était le filleul du roi François Ier).
Dès 1527, il est fiancé à Anne de Clèves mais le jeune âge des futurs époux et la conversion du duc de Clèves au protestantisme provoquèrent la rupture des fiançailles. La princesse Anne fut alors mariée en 1540 au roi Henri VIII d'Angleterre.
Fille du roi déchu Christian II de Danemark et d'Isabelle d'Autriche qui mourut prématurément en 1526, la princesse avait été élevée par sa tante, Marie d'Autriche, reine douairière de Hongrie et de Bohême, gouvernante des Pays-Bas pour son frère l'empereur.
Elle était à peine âgée de 14 ans que son oncle, l'empereur Charles Quint, lui fit épouser François II Sforza, duc de Milan. La gouvernante avait tout fait pour épargner à sa jeune nièce un mariage qu'elle considérait comme une abomination mais l'empereur, soucieux de consolider son influence en Italie, était resté sourd à ses objurgations. Le vieux duc de Milan était proche de sa fin. Le mariage ne dura que quelques mois et ne fut même pas consommé. La duchesse douairière de Milan, veuve de 14 ans, revint vivre aux Pays-Bas.
C'est à Bruxelles, à l'âge de 20 ans, qu'elle épousa le François de Lorraine, héritier des duchés de Lorraine et de Bar, âgé de 24 ans.
Entre France et Empire
Les années 1540 marquent une évolution dans les conflits entre Valois et Habsbourg : le roi de France François Ier ayant renoncé à l'Italie, les champs de bataille entre les deux belligérants se déplacent plus au nord, et le duché de Lorraine devient un champ de bataille potentiel incitant les ducs à mener une politique de neutralité pacifique.
Ainsi, tandis que le duc Antoine négocie avec Charles Quint pour que la Lorraine et le Barrois soient épargnés par les conflits, l'empereur décrète les duchés "Libres et non incorporables" à l'Empire en 1542. Le prince François entreprend la même démarche auprès du roi de France qui est son parrain mais sans succès, et les troupes impériales pénètrent dans les duchés au printemps 1544 pour attaquer préventivement la Champagne.
Le duc Antoine meurt peu après, le , et François lui succède. Il poursuit la politique paternelle de neutralité entre la France et l'Empire (sa sœur Anne a été mariée à René de Chalon, prince d'Orange, favori de l'empereur, qui meurt au siège de Saint-Dizier dès ).
Le prince de la paix
Le jeune souverain sert d'intermédiaire entre les deux puissants monarques. Il joue notamment un rôle important dans les négociations qui aboutissent le à la paix de Crépy-en-Laonnois, mais le duc meurt neuf mois plus tard à l'âge de 27 ans, ayant régné moins d'un an. Il laisse trois enfants en bas âge, dont un fils âgé de deux ans pour lui succéder, sous la régence de sa veuve Christine de Danemark et de son frère Nicolas, évêque de Metz.