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Il est également connu pour avoir été le seul à voter contre la sécession lors de la convention sécessionniste d'Arkansas.
Vers 1849, rencontrant des difficultés financières, Isaac Murphy quitta l'Arkansas pour la Californie dans le but de faire fortune en participant à la ruée vers l'or. Il rentra en Arkansas en 1854 avec guère plus que ce qu'il avait avant de partir.
