Il devient un ennemi acharné de la Maison d'York à la suite de l'exécution de son père en 1462. Il participe à la bataille de Barnet en 1471 puis est capturé par Édouard IV en 1474. Emprisonné près de Calais, il s'évade en 1484 et contribue à l'avènement d'Henri VII l'année suivante.
En , il participe avec Warwick à l'invasion de l'Angleterre. Édouard IV s'enfuit aux Pays-Bas tandis que l'ancien roi Henri VI est restauré. Le suivant, Oxford porte l'épée d'apparat lors de la procession du roi Henri dans Londres. Il est peu après nommé Lord grand connétable, et à ce titre, condamne à mort John Tiptoft, comte de Worcester, qui avait fait exécuter son père en 1462.
Édouard IV débarque en Angleterre en et affronte l'armée de Warwick au nord de Barnet le . La bataille se déroule au milieu d'un épais brouillard et les troupes lancastriennes d'Oxford sont attaquées par erreur par celles, alliées, de John Neville, frère de Warwick. La rumeur d'une trahison parcourt alors les lignes des Lancastre, brisant leur moral et provoquant leur déroute. Au cours de celle-ci, Warwick est tué.
Exilé en Écosse, Oxford se reconvertit dans la piraterie, lance plusieurs raids sur les côtes anglaises et s'empare finalement de St Michael's Mount le . Forcé de se rendre le , il est emprisonné à Hames, près de Calais.
Détention à Calais et évasion
Le nouveau roi Richard III ordonne en octobre 1484 son transfert en Angleterre, mais avant qu'il ne puisse s'effectuer, Oxford s'évade, après avoir convaincu son geôlier, James Blount, de rallier la cause des Lancastre. Ils rejoignent ensemble le prétendant Henri Tudor à Paris.
À la bataille de Bosworth le , c'est le comte d'Oxford qui mène véritablement l'armée lancastrienne, en battant les troupes yorkistes expérimentées de Richard III et du duc de Norfolk.
Oxford mène également les troupes d'Henri à la victoire lors de la bataille de Stoke en 1487, défaisant une rébellion du comte de Lincoln. En 1492, il accompagne Henri VII en Picardie pour reconquérir les territoires anglais perdus lors de la Guerre de Cent Ans, mais Henri négocie finalement la paix lors du traité d'Étaples. En , Oxford défait certains rebelles corniques.
