Marie-Hélène Lafon est originaire du Cantal, en France, où elle a vécu jusqu'à ses 18 ans. Son père Jean Lafon et sa mère, Jeanne, sont paysans[4]. Elle est élève à l'Institution Saint-Joseph (collège) puis à La Présentation Notre-Dame (lycée) deux pensionnats religieux de Saint-Flour.
Son département d'origine, le Cantal, et sa rivière, la Santoire, sont le décor de la majorité de ses romans[5],[6].
Son premier roman Le Soir du chien est récompensé par le prix Renaudot des lycéens en 2001. Cet ouvrage est sa première publication, mais elle avait précédemment écrit des nouvelles — pour lesquelles elle ne trouvait pas d'éditeur[9] — dont Liturgie, Alphonse et Jeanne[9], qui seront publiées l'année suivante dans le recueil Liturgie, récompensé par le prix Renaissance de la Nouvelle en 2003.
En 2017, à l'occasion de la parution de Nos vies, elle accorde un entretien à Alex Delusier pour l'émission J'irai cracher sur vos ondes (radio C lab) dans lequel elle explique que c'est son « premier chantier exclusivement parisien », et sur le style de ce texte, où l'usage du mode conditionnel est très important : elle affirme qu'il est « le potentiel narratif du conditionnel » comme « jeu des formes verbales »[12].
En 2019, paraît une série d'entretiens, Le Pays d'en haut, qu'elle avait accordés à Fabrice Lardreau, dans lesquels elle propose un manifeste de la littérature contemporaine tournée vers les « vies » de la campagne, élevées au rang de mythologie. Elle y fait aussi un retour sur les lectures qui l'ont faite et sur celles qui la font.
Elle obtient le prix Renaudot le , pour son roman Histoire du fils. Avec cette fresque familiale sur trois générations, elle rencontre un grand succès public, dépassant les 100 000 exemplaires vendus[13].
Les Étés, dans 13 à table ! 2022, Paris : Pocket n° 18272, novembre 2021, p. 121-138[17]. Bien que publié sous le même titre que la publication de 2016, il s'agit d'un texte totalement différent. (ISBN978-2-266-31648-4)
Les Corps étrangers, La guêpine, 2022, 32 p. Réunit deux textes précédemment parus dans la revue Jim en 2004 et 2005 aux éditions Bleu Autour. (ISBN978-2-491485-17-7)