L'agent de l'Agence Vigilance de Lynx (AVL), Gru, assiste à une réunion dans son lycée Pas Bon où il retrouve son ancien rival Maxime Le Mal, qui garde une rancœur envers Gru pour avoir volé son numéro de spectacle lorsqu'ils étaient plus jeunes. Maxime révèle qu'il s'est augmenté avec des membres organiques de cafard afin de conquérir le monde, mais Gru le fait arrêter avec l'aide de l'AVL. Maxime s'échappe de prison et dévoile son invention permettant de transformer les gens en hybrides humains-cafards, arme qu'il prévoit d'utiliser spécifiquement sur le fils biologique de Gru, Felonious Gru Jr.
Silas Delamollefesse, directeur de l'AVL, rend visite à la maison Gru pour les informer de la fuite de Maxime, l'AVL devra réemménager la famille Gru dans une maison d'une autre ville sous de nouvelles identités. La plupart des Minions sont accueillis par l'AVL, où Silas en sélectionne cinq (Dave, Mel, Gus, Tim et Jerry) pour qu'ils soient dotés de super-pouvoirs dans le cadre d'une initiative appelée les Megaminions, mais celle-ci est annulée après que le groupe a causé d'importants dégâts en ville.
Dans leur nouvelle banlieue résidentielle aisée, Gru et sa famille rencontrent leurs voisins, les Prescott, et leur fille Poppy. Poppy, une méchante en herbe, reconnaît Gru et menace de faire sauter sa couverture à moins qu'il ne l'aide à voler la mascotte du lycée Pas Bon, un ratel nommé Lenny, et qu'elle puisse y être inscrite, ce qu'ils réussissent avec l'aide de trois Minions et de Gru Jr. Übelschlecht, la directrice de l'école repère Gru grâce aux images d'une caméra de sécurité et contacte Maxime pour l'informer de l'endroit où se trouve Gru à l'aide d'un traceur placé dans le collier de Lenny.
Le lendemain, alors que Gru et Lucy sont à l'entraînement de tennis avec les Prescott, la principale Übelschlecht se rend à la maison pour interroger les filles sur l'endroit où se trouve Gru. Gru et Lucy rentrent chez eux après avoir été appelés par Margo et combattent Übelschlecht. Lucy contacte également l'AVL qui à son tour appelle les Megaminions à sortir de leur retraite pour arrêter Maxime. Dans le chaos, cependant, Gru Jr. quitte la maison et est repéré par Maxime qui l'enlève.
Gru retrouve Maxime dans un bâtiment où ce dernier lui révèle qu'il a transformé Gru Jr. en hybride. Gru parvient à libérer Gru Jr. et à faire subir le même sort à Maxime. Maxime tombe au sol où il est écrasé par les Megaminions et d'autres animaux et insectes.
Gru et sa famille retournent chez eux, où le Dr Nefario annule la transformation de Gru Jr. Gru rend plus tard visite à Maxime dans une prison de l’AVL pour discuter et régler leurs différends. Le duo interprète ensuite Everybody Wants to Rule the World de Tears for Fears, tandis que Poppy s'inscrit au lycée Pas Bon.
Le développement de Moi, moche et méchant 4 commence en . Le film a été officiellement confirmé en , avec le réalisateur vétéran de Moi, moche et méchant Chris Renaud, assisté de Patrick Delage comme co-réalisateur et Mike White comme scénariste.
La production débute en avec les enregistrements de Steve Carell. En , il est annoncé que Will Ferrell, Joey King, Sofia Vergara, Stephen Colbert, Chloe Fineman et Madison Polan (en remplacement de Nev Scharrel) rejoindraient le casting vocal. Il est également annoncé que Brett Hoffman, producteur exécutif de Super Mario Bros., le film, et Ken Daurio, scénariste des précédents films de la série Moi, moche et méchant, se joignent au projet.
Sur l'agrégateur américain Rotten Tomatoes, le film récolte 56 % d'opinions favorables pour 158 critiques[4]. Sur Metacritic, il obtient une note moyenne de 52⁄100 pour 36 critiques[3].
En France, le site Allociné propose une note moyenne de 3,2⁄5 à partir de l'interprétation de critiques provenant de 175 titres de presse[5].
