Le , au monastère de Valaam, il prononce ses vœux de moine sous le nom Serge en l'honneur de saint Serge de Valaam. Ordonné prêtre le , il s’intéresse aux problèmes de la pensée occidentale et produit sa thèse de licence : les rapports de la foi et des œuvres («Православное учение о вере и добрых делах») où il expose les thèses romaines et protestantes en face de l’orthodoxie. Tout au long de sa carrière ecclésiastique, il cherchera à vivre dans les espaces universitaires.
Il part pour la mission orthodoxe à Tokyo en , revient à Saint-Pétersbourg en 1893, où il professe l’Écriture Sainte à l’Académie dont il deviendra d’ailleurs le Recteur en 1901.
Le , Serge est consacré évêque de Jamburg, le vicaire du diocèse de Saint-Pétersbourg.
En 1905, il est promu archevêque de l’Église orthodoxe de Finlande et s’occupe activement de la commission préparatoire du Concile de l’Église Russe, dont il est devenu le président en 1912.
Le , Serge reçoit du synode (rassemblant 21 archevêques) le titre de « Sa Béatitude, le métropolite de Moscou et de Kolomna ».
En 1936, fidèle à son intérêt pour les problèmes universels, il comprend l’aspiration occidentale vers l’orthodoxie et promulgue le célèbre « décret de 1936 » ouvrant la porte à « l’Orthodoxie Occidentale ».