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À partir de son terminus ouest à Huntington, à la jonction de la US 24, la US 224 se dirige vers le sud-est jusqu'à Markle, puis, vers l'est. Elle passe par Decatur avant d'atteindre la frontière avec l'Ohio.
Ohio
Après être entrée en Ohio, la US 224 poursuit son trajet vers l'est. Elle passe par Van Wert, Ottoville, Ottawa, Findlay, Tiffin, Willard et Lodi avant d'arriver dans la région d'Akron. Dans cette ville, à la jonction avec l'I-71, elle débute un multiplex avec l'I-76, laquelle y a son terminus ouest. Les deux routes se dirigent ensemble vers l'est et, au sud-ouest du centre-ville d'Akron, se séparent. La US 224 continue vers l'est en intégrant cette fois le tracé de l'I-277. Le multiplex se poursuit jusqu'à la jonction avec l'I-77 et la US 224 poursuit seule son trajet vers l'est. Elle passe par Randolph, Atwater, Canfield, Boardman et Poland avant d'atteindre la frontière de la Pennsylvanie un peu plus loin.
Pennsylvanie
La route entre en Pennsylvanie à l'ouest de New Castle. Elle traverse l'ouest de la ville et prend fin juste avant le centre-ville alors qu'elle rencontre la US 422 Bus.