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La US 221 débute au sud de Perry à la jonction avec la US 19 / US 27 / US 98. Elle traverse Perry et croise l'I-10 ainsi que la US 90 à Greenville avant d'atteindre la frontière de la Géorgie.
Géorgie
La US 221 entre en Géorgie au sud de Quitman. Là, elle rejoint la US 84 jusqu'à Valdosta. Elle se dirige ensuite vers le nord-est jusqu'à Pearson en passant par Lakeland. À Pearson, elle forme un multiplex avec la US 441 vers le nord. Elle se rend à Douglas où elle se sépare de la US 441. Elle continue vers le nord et passe par Hazlehurst, Mount Vernon, Soperton, Bartow et Louisville. Elle y rencontre la US 1 et les routes forment un multiplex jusqu'à Wrens. La US 221 continue ensuite vers le nord et passe par Harlem avant d'atteindre la frontière de la Caroline du Sud en traversant le fleuve Savannah.
Caroline du Sud
La US 221 entre en Caroline du Sud sur la rive sud-est du Lac Strom Thurmond. Elle continue vers le nord-est jusqu'à Greenwood en passant par McCormick. La route contourne Greenwood et continue son trajet vers le nord-est. Elle passe par Waterloo, Laurens, Woodruff, Spartanburg, Mayo et Chesnee avant de quitter l'état au nord de la ville.
Caroline du Nord
La US 221 entre dans l'état au sud-est de Rutherfordton. Elle atteint cette ville puis passe par Marion, Blowing Rock, Boone et Jefferson, dans le nord-ouest de l'état. Elle rejoint la US 21 près de Sparta et les deux routes atteignent la frontière de la Virginie en multiplex.
Virginie
La US 221 entre en Virginie en multiplex avec la US 21. Le multiplex prend fin à Independence alors que la US 221 y rejoint la US 58 jusqu'à Hillsville. La route se poursuit vers le nord-est et passe par Floyd avant d'atteindre Roanoke, plus loin. Là, elle rejoint la US 460 pour traverser l'est de la ville, Blue Ridge et Montvale jusqu'à Bedford, où les routes se séparent. La US 221 atteint finalement Lynchburg où elle prend fin à la jonction avec la US 29 Bus. / US 460 Bus. / US 501 Bus.
