Il 15 agosto 1790 sposò a Napoli il suo doppio cugino primo, l'arciduca Francesco d'Austria, che divenne successivamente imperatore del Sacro Romano Impero con il nome di Francesco II (1792) e quindi imperatore d'Austria con il nome di Francesco I (1804).
Il matrimonio fu felice, nonostante Francesco e Maria Teresa avessero caratteri diversi. Maria Teresa viene descritta come una persona calma e con un'apparenza sensuale. Amava le feste in maschera ed il Carnevale e partecipava ai balli anche se era incinta. Ebbe una certa influenza sul marito, così come interesse nella politica. Diede consigli al marito e si ritiene sia la responsabile del licenziamento del barone Johann Baptist von Schloißnigg e del conte Franz Colloredo. Fu anche critica nei confronti di Napoleone e spinse il marito in guerra contro la Francia.
Importante patrona della vita musicale viennese, commissionò una grande quantità di musica per usi ufficiali e privati. Joseph Haydn scrisse il suo Te Deum su sua richiesta e compose anche numerose messe per celebrare il suo governo. I suoi compositori preferiti includevano Pavel Wranitzky (sinfonie) e Joseph Leopold Eybler (composizioni sacre).
Morte
Nell'inverno del 1806, Maria Teresa (incinta del suo dodicesimo figlio) contrasse una pleuritetubercolare, che il medico di corte Andreas Joseph von Stifft decise di curare con numerosi salassi. Invece di migliorarne la salute, la indebolirono e la portarono a un parto prematuro. Il 13 aprile 1807 Maria Teresa diede alla luce una bambina che le sopravvisse pochi giorni, morendo lei stessa a causa delle complicazioni post partum. Il suo corpo fu seppellito nella Cripta Imperiale, il suo cuore nella Herzgruft e le sue viscere nella cripta ducale della cattedrale di Santo Stefano.
Con l'atto di Cannes, Carlo Tancreti avrebbe rinunciato al diritto di succedere a suo fratello Ferdinando Pio per poter entrare nella famiglia reale spagnola. Il titolo di Capo della Real Casa delle Due Sicilie fu quindi assunto dal fratello minore Ranieri, ma la presunta rinuncia di Carlo Tancredi fu contestata dal figlio Alfonso Maria che rivendicò per sé e per i suoi discendenti il titolo. Esistono quindi due possibili linee di successione: