The Apotheosis of Prince Octavius em 1783, por Benjamin West. Alfredo (à esquerda) dá as boas-vindas ao seu irmão Otávio (à direita)
Durante a época do príncipe Alfredo, a varíola era uma doença temida tanto pela realeza quanto pela plebe[10] e, devido à falta de desenvolvimento da medicina, era frequentemente fatal.[11] Por volta de 1796, Edward Jenner introduziu a inoculação, um novo método de imunização contra a varíola.[10] A rainha Charlotte, mãe de Alfredo, durante toda a vida promoveu a inoculação e fez com que as crianças reais fossem submetidas ao procedimento.[12] A variolação, precursora da vacina, tinha sido popularizada na Grã-Bretanha depois das filhas do rei Jorge II, então príncipe de Gales, terem sido submetidas ao procedimento em 1721.[13]
Em 1782, o príncipe Alfredo foi inoculado contra a varíola. A inoculação teve um efeito negativo na saúde do príncipe. O rosto e as pálpebras de Alfred sofreram erupções cutâneas como efeito secundário da inoculação, que também afetou o peito.[14] Em junho, foi levado para Deal com a sua governanta Lady Charlotte Finch e a enfermeira Cheveley para recuperar.[15][9] Os médicos esperavam que o ar do mar, os banhos na água e os passeios a cavalo melhorassem a sua saúde.[14][16] Em cartas à sua amiga Mary Hamilton, Lady Charlotte escreveu que "não há dúvida de que os banhos de mar fazem bem [ao Príncipe Alfred]... e o seu apetite [é] tão bom que ele deve melhorar".[17] Enquanto estava lá, Alfredo caiu nas graças de muitos devido ao seu charme e boa natureza.[14] Apesar disso, continuou a sofrer de erupções em algumas partes do corpo e o seu peito incomodava-o.[14] No início de julho, Lady Charlotte relatou que Alfredo começava a recuperar, mas, no final daquele mês, a sua condição piorou a ponto de ele não conseguir andar.[17] Em agosto, o Príncipe Alfredo, Lady Charlotte e a enfermeira Cheveley regressaram ao Castelo de Windsor devido ao agravamento da sua condição. Ao regressar, os médicos reuniram-se para discutir a saúde do príncipe e concluíram que o menino tinha apenas algumas semanas de vida. Após sofrer crises de febre e problemas contínuos no peito,[18] o Príncipe Alfredo faleceu entre as quatro e cinco da tarde do dia 20 de agosto,[19][20][21] em Lower Lodge, Windsor Great Park, um mês antes de fazer dois anos de idade.[22]
Embora a família não tenha entrado em luto (não era necessário para crianças reais com menos de sete anos), os seus[22] pais ficaram gravemente abalados pela perda. De acordo com Lady Charlotte, a rainha Charlotte "chorou imensamente" e ficou "muito magoada com a sua perda, assim como o rei".[22] Mais tarde naquele agosto, a Rainha enviou a Lady Charlotte um pedaço do cabelo de Alfredo preso num medalhão feito de pérola e ametista,[22] tendo declarado "Receba isto... não apenas em memória daquele querido anjo Alfredo, mas também como símbolo de estima da Sua Afetuosa Rainha".[23] Alfredo foi enterrado na Abadia de Westminster a 27 de agosto,[2][24] embora os seus restos mortais tenham sido posteriormente transferidos para o Royal Vault na Capela de São Jorge, Castelo de Windsor, a 11 de fevereiro de 1820.[25][26] Seis meses após a morte de Alfredo, o seu irmão mais velho, Otávio, também sucumbiu ao vírus da varíola após a inoculação, devastando ainda mais o rei,[27][28][29] embora ele tenha sido mais profundamente afetado pela morte deste último.[30][31]Horace Walpole comunicou a Sir Horace Mann que o rei havia declarado "Sinto muito por Alfredo; mas se fosse Otávio, eu também teria morrido".[32][33] O pai de Alfredo continuou a pensar na morte dos seus filhos, e a visão do retrato póstumo de Alfredo numa pintura de família de Thomas Gainsborough quase um ano após a morte do príncipe levou as suas três irmãs mais velhas às lágrimas, tendo o rei e a rainha também ficado visivelmente emocionados.[34][35] Durante um dos seus surtos de loucura em 1812, Jorge teve conversas imaginárias com os seus dois filhos mais novos.[27][a]
O primeiro dos filhos de Jorge III e da rainha Charlotte a morrer,[24][36] Alfredo faleceu em 1782, enquanto a sua irmã mais velha, a princesa Mary, a última sobrevivente dos quinze filhos de Jorge III e da sua esposa, morreu em 1857.[37] Alfredo também é único entre os seus primeiros quatorze filhos que nunca foi um irmão mais velho enquanto estava vivo, já que o único filho mais novo que ele nasceu após a sua morte.[38]
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