Народилася у родині лікарів у Новому Орлеані 22 березня 1976 р. Матір Бетті — лікарка-педіатр та викладачка педіатрії в Університеті Вандербілта. Батько Джон — колишній військовий лікар, зараз отоларинголог.
У дитинстві теж планувала лікарське майбутнє і не думала стати акторкою. Проте вперше на екрані з'явилась у 7 років у рекламному ролику. У школі була відмінницею, а також займалась у шкільній театральній студії та в 11 років перемогла на «Конкурсі талантів» штату. Пізніше підробляла моделлю, отримуючи гонорар 50 доларів на день. У 14 років пішла за компанію з подругою на кінопроби до стрічки «Людина на місяці», де й отримала першу роль.
У 1994 закінчила коледж та вступила до Стенфордського університету на факультет англійської літератури, але через напружений графік зйомок змушена була покинути навчання.
Акторська кар'єра
1990—1998: Ранні роботи
У 1990 році Візерспун разом з друзями прийшла на відкрите прослуховування до фільму «Людина на Місяці», маючи намір спробувати себе на будь-яку незначну роль. Однак вона отримала головну роль 14-річної сільської дівчини Дені Трент, яка закохується у 17-річного сусіда. Фільм вийшов наприкінці 1991 року. Журнал «Variety» назвав гру Візерспун «незабутньо зворушливою», а критик Роджер Еберт сказав: «Її перший поцілунок — одна з найкращих сцен, які я коли-небудь бачив у кіно». За цю роль Візерспун отримала першу номінацію на премію «Молодий актор». Пізніше в тому ж році вона з'явилася і на телеекранах у фільмі Даян Кітон «Дика квітка» з Патрицією Аркетт.
У 1992 році Візерспун грала в телефільмі «Нестерпний вибір: Зберегти дитину» серйозно хвору дівчину на ім'я Кессі Роббінс. Наступного року знялася в мінісеріалі каналу CBS «Return to Lonesome Dove», а також зіграла Нонні Паркер у фільмі «В полоні пісків». У тому ж році з'явилася у другорядній ролі Карен Морріс у фільмі «Джек-ведмідь», за яку була удостоєна премії «Молодий актор». У 1994 році Візерспун виконала головну роль Венді Пфістер у фільмі Джефрі Леві «Японський городовий». У 15 років брала участь у пробах до фільму «Мис страху», проте роль дісталася Джульєтт Льюїс.
1999—2004: успіх
Визнання Візерспун принесли роботи у фільмах «Плезантвіль» (1998) та «Жорстокі ігри» (1999). На зйомках останнього вона познайомилася з актором Райаном Філіпом, з яким у червні 1999 одружилася, а у вересні народила доньку Аву Елізабет. Проте кар'єра Філіпа не складалася, він мав проблеми з алкоголем та наркотиками. Після народження сина Дікона у 2003 пара розлучилася.
Справжнє визнання до Різ Візерспун прийшло з роллю інтелектуалки Ель Вудз у стрічці «Білявка в законі» (2001 р.).
2005—нині: «Переступити межу» та інші проєкти
Різ Візерспун удостоєна зірки на Голівудській алеї слави з 2 грудня 2010. Різ Візерспун є володаркою премій «Оскар» та «Золотий глобус» за роль у фільмі «Переступити межу». Також акторка виступає обличчям косметичної компанії «Ейвон».
Інша діяльність
Обурена втручанням папарацці в особисте життя, Різ Візерспун разом з Кемерон Діас, Ліндсі Лохан і Геллі Беррі зібрала компромат на поведінку фотографів і представила губернатору Арнольду Шварценеггеру, після чого був прийнятий закон, що з 1 січня 2006 обмежив права фотографів (введено штраф за фотографування без згоди).