У центрі та на сході домінують плато, висота яких зменшується із заходу на схід. Також тут знаходяться западини, зокрема Лагуна-дель-Карбон (105 м нижче рівня моря), що є найнижчою точкою провінції і південної півкулі.
На півдні знаходяться вологі рівнинні луки, які називають Пампа-де-Діана
Морське узбережжя провінції урвисте, скелясте висотою до 300 м. Більш пологий берег у дельтах річок і затоці Сан-Хорхе.
Клімат Санта-Круса аридний. Температури низькі протягом усього року, характерні їх значні коливання. Переважають сильні вітри з Тихого океану.
21 лютого 1520 року експедиція Фернана Магеллана прибула до місцевості на території сучасної провінції Санта-Крус, зараз відомої як затока Сан-Хуліан. Тут експедиція провела зиму і відчалила 24 серпня 1521 року. 26 серпня дослідниками на чолі з Магелланом була відкрита річка Санта-Крус, яка згодом дала назву провінції.
1525 року у дельті річки Санта-Крус побував Хуан Себастьян Елькано. 1535 року Мартін де Алькасаба-і-Сотомайор дослідив місцевість біля річки Гальєгос.
17 грудня 1586 року корсар Томас Кевендіш побував у дельті річки Ріо-Десеадо, назвавши цю місцевість Пуерто-Десеадо. 1592 року Кевендіш ще раз повернувся сюди з 5 кораблями. Один із цих кораблів під командуванням Джона Девіса 14 серпня 1592 року відкрив Фолклендські (Мальвінські) острови.
1621 року у цій місцевості побував місіонер Флорес де Леон, а у 1671—1672 роках єзуїтНіколас Маскарді, вони заснували тут кілька місій, які не протрималися довго і були відновлені лише у 1745—1746 роках.
1670 року Джон Нарборо оголосив Пуерто-Десеадо територією Британії.
Коли в 1776 було створено Віце-королівство Ріо-де-ла-Плата, до нього також була включена уся територія Патагонії, зокрема Санта-Крус. Метою цього було вберегти регіон від зазіхань французів і англійців. 28 січня 1782 року район був підпорядкований Буенос-Айресу.
В 1780 році Антоніо де Б'єдма-і-Нарваес заснував місто Нуева-Колонія-і-Фуерте-де-Флорідабланка, в околицях сучасного Пуерто-Сан-Хуліана. 1790 року була збудована іспанська фортеця у Пуерто-Десеадо, яка була знищена англійцями 1807 року.
У 1859 році аргентинець Луїс П'єдрабуена заснував військовий пост на острові Павон, де зараз знаходиться місто Команданте-Луїс-П'єдрабуена. 1864 року П'єдрабуена заснував поселення Лас-Салінас в околицях сучасного місто Пуерто-Санта-Крус. 1876 року Франсіско Морено заснував базу біля Пуерто-Десеадо.
Указом від 11 жовтня 1878 було створене губернаторство Патагонія із столицею у В'єдмі, до якого входила територія і сучасної провінції Санта-Крус. 21 жовтня було обрано першого губернатора. 1 грудня 1878 року було засноване місто Пуерто-Санта-Крус. 1881 року було визначено кордони між Аргентиною і Чилі, внаслідок чого було узаконене право володіння першої на патагонські землі.
Законом від 16 жовтня 1884 року губернаторство Патагонія було розділене на національні території Санта-Крус, Неукен, Чубут, Ріо-Негро, Вогняна Земля. Столицею національної території Санта-Крус стало місто Пуерто-Санта-Крус. У 1904 столиця була перенесена до її сучасного розташування у місті Ріо-Гальєгос.
На початку 20 століття до території почали прибувати європейські іммігранти: іспанці, німці, англійці і слов'яни. Вони тікали від Першої світової війни та приверталися зростанням промисловості території. Проте кінець війни привів до різкого скорочення експорту і економічної кризи території.
Ідеї анархізму, принесені іспанськими іммігрантами, стали досить поширеними серед робітників, що привело до росту числа страйків. Проте, ці дії були різко пригнічені урядом, конфлікт досяг апогею у так званій «Патагонській трагедії» (ісп.Patagonia Trágica), коли були страчені десятки страйкарів.
31 травня 1944 року була створена військова зона Комодоро-Рівадавія, що містила північну частину території Санта-Крус і південну частину провінції Чубут. Це утворення проіснувало до 28 червня 1955 року. Декретом від 20 липня 1955 року території Санта-Крус і Вогняна Земля були об'єднані у провінцію Патагонія, яка втім не проіснувала довго. 22 листопада 1956 року було утворено провінцію Санта-Крус у її нинішньому вигляді. 28 листопада 1957 року було прийнято конституцію провінції, яка згодом була змінена у 1994 і 1998 роках.
У 1993—1997 роках спостерігалося збільшення ваги рибальства. Основними промисловими рибами регіону є мерлуза і корвіна. Також виловлюють кальмарів і креветок.