Після закінчення в 1956 році університету Пердью (Західний Лафейетт, штат Індіана) отримав ступінь бакалавра наук в області електронної техніки. Потім закінчив військово-морську школу США в Монтереї (штат Каліфорнія), отримавши ступінь магістра наук з авіаційної техніки[8].
З 1963 — в групі астронавтів Національного управління з аеронавтики і дослідження космічного простору. Спільно з Т. Стаффордом 3—6 червня 1966 зробив політ на космічному кораблі «Джеміні-9» як 2-й пілот. За 72 години 21 хвилин корабель зробив 45 обертів навколо Землі, пролетівши близько 1,8 млн км. Під час польоту Сернан здійснив вихід в космос, де пробув 2 години 5 хвилин. Вперше була проведена зустріч з ракетою-мішенню на 3-му витку і доведена можливість зустрічі на ще раніших витках.
Спільно з Т. Стаффордом і Дж. Янгом 18—26 травня 1969 зробив обліт Місяця як пілот місячної кабіни космічного корабля «Аполлон-10» з виходом 21 травня на орбіту штучного супутника Місяця. Місячна кабіна, що відокремилася від космічного корабля, із Сернаном і Стаффордом знаходилася за 15 км від поверхні Місяця. Після стиковки місячної кабіни з космічним кораблем екіпаж повернувся на Землю. Всього Сернан пробув на селеноцентричній орбіті 61 годину 40 хвилин.
7—19 грудня 1972 спільно з Г. Шміттом і Р. Евансом здійснив політ на Місяць як командир космічного корабля «Аполлон-17». Місячна кабіна із Сернаном і Шміттом примісячилася в районі гір Тавр і кратера Літтров 11 грудня 1972. На Місяці Сернан пробув 75 годин, включаючи 3 виходи на його поверхню загальною тривалістю 23 години 12 хвилин. При пересуванні по Місяцю Сернан і Шмітт користувалися місячним автомобілем.
За 3 рейси в космос налітав 566 годин 16 хвилин.
Кар'єра після НАСА
В 1976 Сернан звільнився з ВМФ (в ранзі капітана) та з НАСА.
Починаючи з 1987 року Сернан був співробітником ABC News на ранковій програмі «Доброго ранку Америко» (англ.Good Morning America), працював в щотижневому фрагменті програми «Прорив» (англ.Breakthrough) про здоров'я, науку та медицину.
В 1999 році разом з співавтором Дональдом Девісом (англ. Donald A. Devis) опублікував свої мемуари «Остання людина на Місяці» (англ.The Last Man on the Moon). Брав участь в документальних фільмах про космічні дослідження, таких як «В тіні Місяця» (англ.In the Shadow of the Moon) а також при написанні однойменної книги.
В 2016 Сернан з'явився в документальному фільмі «Остання людина на Місяці» (англ.The Last Man on the Moon), знятому британським кінорежисером Марком Крейгом (Mark Craig). Фільм знімався дев'ять років та базується на однойменній книзі Сернана.[9]