Amfoterisin B

Nama sistematis (IUPAC)
(1R,3S,5R,6R,9R, 11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E, 23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)- 33-[(3-amino- 3,6-dideoksi- β-D-mannopiranosil)oksi]- 1,3,5,6,9,11,17,37-oktahidroksi- 15,16,18-trimetil- 13-okso- 14,39-dioksabisiklo [33.3.1] nonatriakonta- 19,21,23,25,27,29,31-heptaena- 36-asam karboksilat
Data klinis
Nama dagang	Fungizone, Mysteclin-F, lainnya
AHFS/Drugs.com	monograph
Kat. kehamilan	B(US)
Status hukum	Rx-only, di rumah sakit
Rute	Intravena (hanya infus lambat)
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	100% (IV)
Metabolisme	ginjal
Waktu paruh	fase awal : 24 jam, fase kedua : sekitar 15 hari
Ekskresi	40% ditemukan di urin setelah kumulasi beberapa hari bilier
Pengenal
Nomor CAS	1397-89-3 Y
Kode ATC	A01AB04 A07AA07, G01AA03, J02AA01
PubChem	CID 14956
DrugBank	DB00681
ChemSpider	10237579 Y
KEGG	D00203 Y
ChEBI	CHEBI:2682 Y
ChEMBL	CHEMBL267345 Y
NIAID ChemDB	AIDSNO:000096
Data kimia
Rumus	C47H73NO17
Massa mol.	924,091 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C47H73NO17/c1-27-17-15-13-11-9-7-5-6-8-10-12-14-16-18-34(64-46-44(58)41(48)43(57)30(4)63-46)24-38-40(45(59)60)37(54)26-47(61,65-38)25-33(51)22-36(53)35(52)20-19-31(49)21-32(50)23-39(55)62-29(3)28(2)42(27)56/h5-18,27-38,40-44,46,49-54,56-58,61H,19-26,48H2,1-4H3,(H,59,60)/b6-5+,9-7+,10-8+,13-11+,14-12+,17-15+,18-16+/t27-,28-,29-,30+,31+,32+,33-,34-,35+,36+,37-,38-,40+,41-,42+,43+,44-,46-,47+/m0/s1 Y Key:APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N Y
Data fisik
Titik lebur	170 °C (338 °F)

Amfoterisin B adalah obat antijamur yang digunakan untuk mengobati infeksi jamur berat dan leismaniasis.^[1] Amfoterisin B efektif untuk mengobati infeksi jamur seperti aspergilosis, blastomikosis, kandidiasis, koksidioidomikosis, dan kriptokokosis.^[2] Untuk beberapa jenis infeksi, amfoterisin B diberikan bersamaan dengan flusitosin.^[3] Obat ini diberikan secara intravena.^[2]

Efek samping yang umum terjadi antara lain demam, menggigil, dan sakit kepala setelah obat diberikan, serta gangguan ginjal.^[2] Gejala alergi seperti anafilaksis dapat terjadi.^[2] Efek samping berat lainnya antara lain hipokalemia dan miokarditis.^[1] Amfoterisin B relatif aman digunakan pada pasien hamil.^[2] Terdapat formulasi dengan lipid yang memiliki risiko efek samping lebih rendah.^[2] Obat ini termasuk dalam kelas poliena dan bekerja dengan merusak membran sel jamur.^[1][2]

Amfoterisin B diisolasi dari Streptomyces nodosus pada tahun 1955 dan mulai digunakan sebagai obat pada tahun 1958.^[4][5] Obat ini terdapat dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[6] Obat ini tersedia dalam bentuk generik.^[2] Biaya pengobatan dengan obat ini di negara berkembang pada 2010 sebesar 162-229 USD.^[1]

Indikasi utama amfoterisin B adalah untuk mengobati infeksi jamur sistemik. Karena efek sampingnya yang banyak, obat ini hanya digunakan pada pasien dengan infeksi yang berat, atau pada pasien yang mengalami imunodefisiensi. Obat ini digunakan sebagai terapi lini pertama untuk infeksi mukormikosis invasif, meningitis kriptokokus, dan infeksi aspergillus dan kandida tertentu.^[7][8] Obat ini masih sering digunakan walau dikembangkan pertama kali lima puluh tahun yang lalu karena kejadian resistensi terhadap obat ini yang rendah. Hal ini bisa terjadi karena agar suatu spesies bisa resisten terhadap amfoterisin B, organisme tersebut memerlukan pengorbanan pada bagian terpenting dari organisme tersebut sehingga akan lebih rentan dan terlalu lemah untuk menyebabkan infeksi.^[9]

Amfoterisin B umum digunakan pada infeksi protozoa seperti leismaniasis viseral^[10] dan naegleriasis.^[11]

Tabel berikut menunjukkan kepekaan amfoterisin B dari berbagai spesies jamur yang sering menginfeksi manusia.

Amfoterisin B tidak larut dalam larutan garam fisiologis pada pH 7. Oleh karena itu, dibuat beberapa formulasi untuk meningkatkan bioavailabilitas intravena.^[15] Formulasi amfoterisin B berbasis lipid tidak lebih efektif dibandingkan formulasi konvensional, walau terdapat bukti bahwa formulasi berbasis lipid memiliki efek samping yang lebih sedikit.^[16]

Formulasi awal menggunakan natrium deoksikolat untuk meningkatkan kelarutan.^[13] Amfoterisin B deoksikolat (AmBD) diberikan secaraintravena.^[17] Formulasi ini sering disebut sebagai amfoterisin "konvensional".^[18]

Agar pasien dapat menggunakan amfoterisin B dengan aman dengan efek samping yang lebih rendah, telah dikembangkan formulasi lain yang berbasis lipid.^[13] Berdasarkan hasil uji klinis, amfoterisin B dengan formulasi liposom memiliki toksisitas pada ginjal yang lebih rendah dibandingkan deoksikolat,^[19][20] dan lebih sedikit kejadian reaksi setelah pemberian melalui infus.^[13] Formulasi ini memiliki harga yang lebih mahal dibandingkan dengan amfoterisin B deoksikolat.^[21]

AmBisome (LAmB) adalah amfoterisin B dengan formulasi liposom yang digunakan secara infus. Liposom dari formulasi tersebut terdiri dari campuran fosfatidilkolin, kolesterol dan distearoil fosfatidilgliserol yang dalam media air akan membentuk vesikel unilamelar mengandung amfoterisin B.^[13][22]

Terdapat pula formulasi dalam kompleks lipid. Abelcet disetujui oleh FDA pada tahun 1995.^[23] Formulasi ini terdiri dari amfoterisin B dan dua lipid dalam perbandingan jumlah 1:1 yang membentuk struktur seperti pita besar.^[13] Amphotec adalah kompleks amfoterisin dan natrium kolestil sulfat dalam perbandingan jumlah 1:1. Dua molekul tersebut membentuk tetramer yang teragregasi menjadi untaian spiral pada kompleks seperti cakram.^[22] Formulasi tersebut disetujui oleh FDA pada tahun 1996.^[23]

Hingga saat ini, belum terdapat sediaan amfoterisin B yang dapat diminum.^[24] Kelarutan dan permeabilitasnya yang rendah membuat pengembangan amfoterisin B yang bisa diminum menjadi sukar mengingat bioavailabilitasnya yang rendah. DUlu, amfoterisin B digunakan untuk infeksi jamur pada permukaan saluran pencernaan seperti sariawan, tetapi sekarang telah digantikan oleh antijamur lain seperti nistatin dan flukonazol.^[25]

Amfoterisin B dikenal karena efek sampingnya yang berat dan mengancam jiwa. Salah sati efek samping yang sangat sering terjadi adalah reaksi segera setelah infus (dalam 1 sampai 3 jam). Reaksi tersebut terdiri dari demam tinggi, menggigil kedinginan, hipotensi, anoreksia, mual, muntah, sakit kepala, dispnea dan takipnea, rasa kantuk, dan rasa lemah.^[26][27]

Penggunaan amfoterisin B walau dalam rentang indeks terapeutik dapat menyebabkan kegagalan organ multipel. Kerusakan ginjal merupakan efek samping yang sering dilaporkan. Kerusakan ginjal tersebut bisa bersifat berat dan/atau ireversibel. Penggunaan formulasi liposom (seperti AmBisome) dapat menurunkan kejadian kerusakan ginjal dan telah menjadi pilihan bagi pasien dengan gangguan ginjal.^[28][29] Bentuk liposom tersebut akan berubah setelah berikatan dengan dinding sel jamur dan akan melepaskan amfoterisin B. Namun pada sel mamalia, bentuk liposom tersebut tidak berubah,^[30] sehingga mampu mengurangi amfoterisin B yang berinteraksi dengan sel di ginjal dan efek nefrotoksik yang dihasilkan lebih sedikit.^[31]

Selain itu efek samping tersebut, gangguan kadarelektrolit seperti hipokalemia dan hipomagnesemia juga sering terjadi.^[32]

Amfoterisin B berikatan dengan ergosterol, komponen membran sel jamur. Setelah itu, amfoterisin B membentuk pori-pori yang menyebabkan kebocoran ion monovalen dengan cepat (K⁺, Na⁺, H⁺ dan Cl^-), sehingga menyebabkan kematian sel jamur. Mekaninsme tersebut merupakan mekanisme utama amfoterisin B sebagai antijamur.^[33][34] Kompleks amfoterisin B/ergosterol yang membentuk pori-pori tersebut bersifat stabil karena adanya interaksi Van der Waals.^[35] Amfoterisin B juga menyebabkan stres oksidatif dalam sel jamur,^[36] tetapi masih belum diketahui sejauh mana stres oksidatif ini mempengaruhi efektivitas obat.^[33]

Baik membran sel mamalia dan jamur memiliki sterol, target utama bagi amfoterisin B. Karena membran mamalia dan jamur memiliki kemiripan dalam hal struktur dan komposisi, amfoterisin B memiliki efek samping yang berat. Amfoterisin B dapat membentuk pori-pori di membran inang serta membran jamur. Kerusakan membran inilah yang membuat amfoterisin B memiliki efek samping yang mengancam jiwa.^[36][37][38] Ergosterol yang merupakan komponen membran sel jamur memiliki sensitivitas yang lebih tinggi terhadap amfoterisin B dibandingkan kolesterol yang merupakan komponen membran sel mamalia. Reaktivitas dengan membran juga bergantung pada konsentrasi sterol.^[39]

Pemberian amfoterisin dibatasi oleh reaksi setelah infus. Hal ini diduga karena produksi imun bawaan dari sitokin proinflamasi.^[37][40]

1. ^ ^{a b c d} Control of the leishmaniasis: report of a meeting of the WHO Expert Committee on the Control of Leishmaniases (PDF). World Health Organization. March 2010. hlm. 55, 88, 186. ISBN 9789241209496. Diarsipkan (PDF) dari versi asli tanggal 2017-03-15. 
2. ^ ^{a b c d e f g h} "Amphotericin B". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2015-01-01. Diakses tanggal Jan 1, 2015. 
3. ^ WHO Model Formulary 2008 (PDF). World Health Organization. 2009. hlm. 145. ISBN 9789241547659. Diarsipkan (PDF) dari versi asli tanggal 13 December 2016. Diakses tanggal 8 December 2016. 
4. ^ Walker, S. R. (2012). Trends and Changes in Drug Research and Development (dalam bahasa Inggris). Springer Science & Business Media. hlm. 109. ISBN 9789400926592. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-09-10. 
5. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 477. ISBN 9783527607495. 
6. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. April 2015. Diarsipkan (PDF) dari versi asli tanggal 13 December 2016. Diakses tanggal 8 December 2016. 
7. ^ Drugs Active against Fungi, Pneumocystis, and Microsporidia. hlm. 479–494.e4. ISBN 978-1-4557-4801-3. 
8. ^ Moen, Marit D.; Lyseng-Williamson, Katherine A.; Scott, Lesley J. (2012-09-17). "Liposomal Amphotericin B". Drugs. 69 (3): 361–392. doi:10.2165/00003495-200969030-00010. ISSN 0012-6667. PMID 19275278. 
9. ^ Rura, Nicole (2013-10-29). "Understanding the evolution of drug resistance points to novel strategy for developing better antimicrobials". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-11-15. Diakses tanggal 2016-11-14 – via Whitehead Institute. 
10. ^ den Boer, Margriet; Davidson, Robert N. (2006-04-01). "Treatment options for visceral leishmaniasis". Expert Review of Anti-Infective Therapy. 4 (2): 187–197. doi:10.1586/14787210.4.2.187. ISSN 1744-8336. PMID 16597201. 
11. ^ Grace, Eddie; Asbill, Scott; Virga, Kris (November 2015). "Naegleria fowleri: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment Options". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 59 (11): 6677–6681. doi:10.1128/AAC.01293-15. PMC 4604384 . PMID 26259797. 
12. ^ ^{a b c d e} "European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing: Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs" (PDF). 2015-11-16. Diakses tanggal 2015-11-17. 
13. ^ ^{a b c d e f g} Hamill, Richard J. (2013-06-01). "Amphotericin B Formulations: A Comparative Review of Efficacy and Toxicity". Drugs. 73 (9): 919–934. doi:10.1007/s40265-013-0069-4. ISSN 0012-6667. PMID 23729001. 
14. ^ ^{a b} "Index | The Antimicrobial Index Knowledgebase - TOKU-E". antibiotics.toku-e.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2015-11-09. Diakses tanggal 2015-11-17. 
15. ^ Dutcher, James D. (1968-10-01). "THe discovery and development of amphotericin b". Chest. 54 (Supplement_1): 296–298. doi:10.1378/chest.54.Supplement_1.296. ISSN 0012-3692. 
16. ^ Steimbach, Laiza M., Fernanda S. Tonin, Suzane Virtuoso, Helena HL Borba, Andréia CC Sanches, Astrid Wiens, Fernando Fernandez‐Llimós, and Roberto Pontarolo. "Efficacy and safety of amphotericin B lipid‐based formulations—A systematic review and meta‐analysis." Mycoses 60, no. 3 (2017): 146-154.
17. ^ Maertens, J. A. (2004-03-01). "History of the development of azole derivatives". Clinical Microbiology and Infection. 10: 1–10. doi:10.1111/j.1470-9465.2004.00841.x. ISSN 1469-0691. PMID 14748798. 
18. ^ Clemons, KV; Stevens, DA (April 1998). "Comparison of Fungizone, Amphotec, AmBisome, and Abelcet for Treatment of Systemic Murine Cryptococcosis". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 42 (4): 899–902. doi:10.1128/AAC.42.4.899. PMC 105563 . PMID 9559804. 
19. ^ Botero Aguirre, Juan Pablo; Restrepo Hamid, Alejandra Maria (2015-11-23). "Cochrane Database of Systematic Reviews". Cochrane Database of Systematic Reviews (dalam bahasa Inggris) (11): CD010481. doi:10.1002/14651858.cd010481.pub2. PMID 26595825. 
20. ^ Mistro, Sóstenes; Maciel, Isis de M.; Menezes, Rouseli G. de; Maia, Zuinara P.; Schooley, Robert T.; Badaró, Roberto (2012-06-15). "Does Lipid Emulsion Reduce Amphotericin B Nephrotoxicity? A Systematic Review and Meta-analysis". Clinical Infectious Diseases. 54 (12): 1774–1777. doi:10.1093/cid/cis290. ISSN 1058-4838. PMID 22491505. 
21. ^ Bennett, John (2000-11-15). "Editorial Response: Choosing Amphotericin B Formulations—Between a Rock and a Hard Place". Clinical Infectious Diseases (dalam bahasa Inggris). 31 (5): 1164–1165. doi:10.1086/317443. ISSN 1058-4838. PMID 11073746. 
22. ^ ^{a b} Slain, Douglas (1999-03-01). "Lipid-Based Amphotericin B for the Treatment of Fungal Infections". Pharmacotherapy. 19 (3): 306–323. doi:10.1592/phco.19.4.306.30934. ISSN 1875-9114. 
23. ^ ^{a b} "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". www.accessdata.fda.gov. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2014-09-05. Diakses tanggal 2015-11-03. 
24. ^ "Highly Effective oral amphotericin B formulation against murine visceral leishmaniasis". J Infect Dis. 200 (3): 357–360. 2009. doi:10.1086/600105. PMID 19545212. 
25. ^ Pappas, Peter G.; Kauffman, Carol A.; Andes, David; Benjamin, Daniel K.; Calandra, Thierry F.; Edwards, John E.; Filler, Scott G.; Fisher, John F.; Kullberg, Bart-Jan (2009-03-01). "Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America". Clinical Infectious Diseases. 48 (5): 503–535. doi:10.1086/596757. ISSN 1537-6591. PMID 19191635. 
26. ^ "Shake and Bake". TheFreeDictionary.com. Diakses tanggal 2016-12-09. 
27. ^ Hartsel, Scott. "Studies on Amphotericin B" (PDF). Diarsipkan (PDF) dari versi asli tanggal 20 December 2016. Diakses tanggal 8 December 2016. 
28. ^ Walsh, Thomas J.; Finberg, Robert W.; Arndt, Carola; Hiemenz, John; Schwartz, Cindy; Bodensteiner, David; Pappas, Peter; Seibel, Nita; Greenberg, Richard N. (1999-03-11). "Liposomal Amphotericin B for Empirical Therapy in Patients with Persistent Fever and Neutropenia". New England Journal of Medicine. 340 (10): 764–771. doi:10.1056/NEJM199903113401004. ISSN 0028-4793. PMID 10072411. 
29. ^ Perfect, John R.; Dismukes, William E.; Dromer, Francoise; Goldman, David L.; Graybill, John R.; Hamill, Richard J.; Harrison, Thomas S.; Larsen, Robert A.; Lortholary, Olivier (2010-02-01). "Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America". Clinical Infectious Diseases. 50 (3): 291–322. doi:10.1086/649858. ISSN 1058-4838. PMC 5826644 . PMID 20047480. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-05-21. 
30. ^ Jill Adler-Moore,* and Richard T. liposomal formulation, structure, mechanism of action and pre-clinical experience. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2002) 49, 21–30
31. ^ J. Czub, M. Baginski. Amphotericin B and Its New Derivatives Mode of action. Department of pharmaceutical Technology and Biochemistry. Faculty of Chemistry, Gdnsk University of Technology. 2009, 10-459-469.
32. ^ Zietse, R.; Zoutendijk, R.; Hoorn, E. J. (2009). "Fluid, electrolyte and acid–base disorders associated with antibiotic therapy". Nature Reviews Nephrology. 5 (4): 193–202. doi:10.1038/nrneph.2009.17. PMID 19322184. 
33. ^ ^{a b} Mesa-Arango, Ana Cecilia; Scorzoni, Liliana; Zaragoza, Oscar (2012-01-01). "It only takes one to do many jobs: Amphotericin B as antifungal and immunomodulatory drug". Fungi and Their Interactions. 3: 286. doi:10.3389/fmicb.2012.00286. PMC 3441194 . PMID 23024638. 
34. ^ O'Keeffe, Joseph; Doyle, Sean; Kavanagh, Kevin (2003-12-01). "Exposure of the yeast Candida albicans to the anti-neoplastic agent adriamycin increases the tolerance to amphotericin B". Journal of Pharmacy and Pharmacology. 55 (12): 1629–1633. doi:10.1211/0022357022359. ISSN 2042-7158. PMID 14738588. 
35. ^ "Molecular modelling of amphotericin B-ergosterol primary complex in water II". Biophysical Chemistry. 141. 
36. ^ ^{a b} Baginski, M.; Czub, J. (2009). "Amphotericin B and Its New Derivatives–Mode of Action". Current Drug Metabolism. 10 (5): 459–69. doi:10.2174/138920009788898019. PMID 19689243. 
37. ^ ^{a b} Laniado-Laborin R. and Cabrales-Vargas MN. Amphotericin B: side effects and toxicity. Revista Iberoamericana de Micologia. (2009): 223–7.
38. ^ Pfizer. Amphocin. Accessed at "Archived copy" (PDF). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2011-04-19. Diakses tanggal 2010-02-18.  on Feb 18 2010.
39. ^ Vertut-Croquin, Aline; Bolard, Jacques; Chabbert, Marie; Gary-Bobo, Claude (1983). "Differences in the Interaction of the Polyene Antibiotic Amphotericin B with Cholesterol- or Ergosterol-Containing Phospholipid Vesicles. A Circular Dichroism and Permeability Study". Biochemistry. 22 (12): 2939–2944. doi:10.1021/bi00281a024. 
40. ^ Drew, R. Pharmacology of amphotericin B. Uptodate. Sep 2009. Accessed at http://www.utdol.com/online/content/topic.do?topicKey=antibiot/4619&selectedTitle=2~150&source=search_result^{[pranala nonaktif permanen]} on Feb 18 2010.