Krizotinib adalah obat antikanker yang digunakan untuk pengobatan karsinoma paru non-sel kecil (NSCLC).[1][2][3][4] Krizotinib menghambat tirosina kinase reseptor faktor pertumbuhan c-Met/Hepatosit (HGFR), yang terlibat dalam onkogenesis sejumlah bentuk histologisneoplasmamaligna lainnya.[5] Ia juga bertindak sebagai penghambat ALK (kinase limfoma anaplastik) dan ROS1 (c-ros oncogene 1).[6][7][8]
Kegunaan dalam medis
Krizotinib diindikasikan untuk pengobatan kanker paru non-sel kecil (NSCLC) metastatik atau limfoma sel besar anaplastik sistemik (ALCL) yang kambuh atau refrakter, yang positif ALK.[1][2]
Obat ini juga diindikasikan untuk pengobatan tumor miofibroblastik (IMT) positif kinase limfoma anaplastik inflamasi (ALK) yang tidak dapat direseksi, berulang, atau refrakter.[1][9]
Mekanisme kerja
Kinase limfoma anaplastik manusia dalam kompleks dengan krizotinib. PDB 2xp2[10]
Krizotinib memiliki struktur aminopiridina, dan berfungsi sebagai penghambat kinase protein melalui pengikatan kompetitif dalam kantong pengikat ATP dari target kinase. Sekitar 4% pasien dengan karsinoma paru non-sel kecil mengalami penataan ulang kromosom yang menghasilkan gen fusi antara EML4 ('protein terkait mikrotubulus echinodermata seperti 4') dan ALK ('Kinase limfoma anaplastik'), yang menghasilkan aktivitas kinase konstitutif yang berkontribusi terhadap karsinogenesis dan tampaknya mendorong fenotipe ganas. Aktivitas kinase dari protein fusi dihambat oleh krizotinib. Pasien dengan fusi gen ini biasanya adalah non-perokok muda yang tidak memiliki mutasi pada gen reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) atau pada gen K-Ras.[11][12] Jumlah kasus baru NSLC fusi ALK adalah sekitar 9.000 per tahun di AS dan sekitar 45.000 di seluruh dunia.[13][14]
Mutasi ALK dianggap penting dalam mendorong fenotipe ganas pada sekitar 15% kasus neuroblastoma, suatu bentuk kanker sistem saraf tepi langka yang terjadi hampir secara eksklusif pada anak-anak yang sangat muda.[15]
Krizotinib dianggap memberikan efeknya melalui modulasi pertumbuhan, migrasi, dan invasi sel ganas.[5][16] Penelitian lain menunjukkan bahwa krizotinib mungkin juga bekerja melalui penghambatan angiogenesis pada tumor ganas.[17]
Masyarakat dan budaya
Status hukum
Pada bulan Agustus 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui krizotinib untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut (lokal lanjut atau metastasis) tertentu yang mengekspresikan gen kinase limfoma anaplastik (ALK) yang abnormal.[3] Persetujuan tersebut memerlukan uji molekuler pendamping untuk fusi EML4-ALK. Pada bulan Maret 2016, FDA menyetujui krizotinib pada kanker paru non-sel kecil positif ROS1.[18]
Pada bulan Oktober 2012, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyetujui penggunaan krizotinib untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil yang mengekspresikan gen ALK yang abnormal.[2][19]
Penelitian
Kanker paru-paru
Krizotinib menyebabkan tumor menyusut atau stabil pada 90% dari 82 pasien pembawa gen fusi ALK.[12][13] Tumor menyusut sedikitnya 30% pada 57% orang yang diobati.[13][20] Sebagian besar menderita adenokarsinoma, dan tidak pernah merokok atau mantan perokok. Mereka telah menjalani pengobatan dengan rata-rata tiga obat lain sebelum menerima krizotinib, dan hanya 10% yang diharapkan merespons terapi standar.[12][21] Mereka diberi 250 mg krizotinib dua kali sehari selama rata-rata enam bulan.[12] Sekitar 50% dari pasien ini mengalami sedikitnya satu efek samping seperti mual, muntah, atau diare. Beberapa respons terhadap krizotinib bertahan hingga 15 bulan.[21]
Uji coba Fase III, PROFILE 1007,[22] membandingkan krizotinib dengan kemoterapi lini kedua standar (pemetreksed atau dosetaksel) dalam pengobatan NSCLC ALK-positif.[23][14][24] Selain itu, uji coba fase 2, PROFILE 1005, mempelajari pasien yang memenuhi kriteria serupa yang telah menerima lebih dari satu lini kemoterapi sebelumnya.[14]
Pada bulan Februari 2016, studi fase III J-ALEX yang membandingkan alektinib dengan NSCLC metastatik ALK-positif krizotinib dihentikan lebih awal karena analisis sementara menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas progresi lebih lama dengan alektinib.[25] Hasil ini dikonfirmasi dalam analisis tahun 2017.[26]
Limfoma
Pada orang yang terkena limfoma sel besar anaplastik ALK+ kambuh atau refrakter, krizotinib menghasilkan tingkat respons objektif berkisar antara 65% hingga 90% dan tingkat kelangsungan hidup bebas progresi 3 tahun sebesar 60–75%. Tidak ada kekambuhan limfoma yang pernah diamati setelah 100 hari pertama pengobatan. Pengobatan harus dilanjutkan tanpa batas waktu saat ini.[27][28][29]
Kanker lainnya
Krizotinib juga sedang diuji dalam uji klinis neuroblastoma diseminata stadium lanjut.[30]
^ abNomor uji klinis NCT00585195 for "A Study Of Oral PF-02341066, A c-Met/Hepatocyte Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitor, In Patients With Advanced Cancer" di ClinicalTrials.gov
^Forde PM, Rudin CM (June 2012). "Crizotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 13 (8): 1195–201. doi:10.1517/14656566.2012.688029. PMID22594847.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Cui JJ, Tran-Dubé M, Shen H, Nambu M, Kung PP, Pairish M, et al. (September 2011). "Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK)". Journal of Medicinal Chemistry. 54 (18): 6342–63. doi:10.1021/jm2007613. PMID21812414.
^ abcWinslow R (7 June 2010). "Advances Come in War on Cancer". The Wall Street Journal. Diarsipkan dari versi asli tanggal 9 October 2021. Diakses tanggal 7 June 2010.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Delattre O (March 2010). "Molecular pathogenesis of peripheral neuroblastic tumors". Oncogene. 29 (11): 1566–79. doi:10.1038/onc.2009.518. PMID20101209.
^Christensen JG, Zou HY, Arango ME, Li Q, Lee JH, McDonnell SR, et al. (December 2007). "Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma". Molecular Cancer Therapeutics. 6 (12 Pt 1): 3314–22. doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-0365. PMID18089725.
^Nomor uji klinis NCT00932451 for "An Investigational Drug, PF-02341066, Is Being Studied In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With A Specific Gene Profile Involving The Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gene" di ClinicalTrials.gov
^Nomor uji klinis NCT00932893 for "An Investigational Drug, PF-02341066 Is Being Studied Versus Standard Of Care In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With A Specific Gene Profile Involving The Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gene" di ClinicalTrials.gov
^Gambacorti-Passerini C, et al. (2010). "Clinical Activity of Crizotinib In Advanced, Chemoresistant ALK+ Lymphoma Patients". Annual Meeting of the American Society of Hematology. Orlando, Florida.
^Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, Redaelli S, Ceccon M, Mologni L, et al. (February 2014). "Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients". Journal of the National Cancer Institute. 106 (2): djt378. doi:10.1093/jnci/djt378. PMID24491302.
"Crizotinib". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute.
"Crizotinib". National Cancer Institute. 11 October 2011.
Nomor uji klinis NCT00585195 for "A Study Of Oral PF-02341066, A C-Met/Hepatocyte Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitor, In Patients With Advanced Cancer (PROFILE 1001)" di ClinicalTrials.gov
Nomor uji klinis NCT00932893 for "An Investigational Drug, PF-02341066 Is Being Studied Versus Standard Of Care In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With A Specific Gene Profile Involving The Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gene" di ClinicalTrials.gov
Nomor uji klinis NCT00939770 for "Crizotinib in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors or Anaplastic Large Cell Lymphoma" di ClinicalTrials.gov
Nomor uji klinis NCT01154140 for "A Clinical Trial Testing The Efficacy Of Crizotinib Versus Standard Chemotherapy Pemetrexed Plus Cisplatin Or Carboplatin In Patients With ALK Positive Non Squamous Cancer Of The Lung (PROFILE 1014)" di ClinicalTrials.gov
Nomor uji klinis NCT01979536 for "Brentuximab Vedotin or Crizotinib and Combination Chemotherapy in Treating Patients With Newly Diagnosed Stage II-IV Anaplastic Large Cell Lymphoma" di ClinicalTrials.gov
