Der Bahnhof wurde am 3. Januar 1863 zusammen mit der Mainbahn von Mainz nach Frankfurt eröffnet. 1904 wurde der Bahnhof mit Ausfahrsignalen ausgestattet.[1]
Bei der Ausfahrt einer S-Bahn aus dem Bahnhof ereignete sich am 2. Februar 1990 der bislang schwerste Eisenbahnunfall im Rhein-Main-Gebiet. Dabei stieß die ausfahrende S-Bahn aus Wiesbaden mit einer aus Frankfurt am Main einfahrenden S-Bahn zusammen. 17 Menschen starben, 145 wurden darüber hinaus schwer verletzt.
Am Bahnhof Rüsselsheim halten auch die Regional-Express-Züge der Relationen Koblenz Hbf–Frankfurt Hbf und Saarbrücken Hbf–Frankfurt Hbf jeweils im Zweistundentakt, woraus sich ein etwa stündlicher Takt nach Mainz Hbf ergibt. Zu den Hauptverkehrszeiten gibt es einzelne RB-Verbindungen nach Idar-Oberstein bzw. Bingen Hbf, sowie morgens von Kirchheimbolanden bzw. Alzey und nachmittags nach Alzey.
Am Rüsselsheimer Bahnhof gibt es einen großen Busbahnhof. Hier fahren die Stadtbuslinien 6, 11, 31, 32, 41, 42, 51 und 52 sowie die Regionalbuslinie 1 nach Flörsheim Bahnhof und zwei Spätbuslinien (70 und 71). An der Bushaltestelle Rüsselsheim Bahnhof Südseite halten die Buslinien 61, 22, 24, 28, 72 und 67.
↑Eisenbahndirektion Mainz (Hg.): Amtsblatt der Königlich Preußischen und Großherzoglich Hessischen Eisenbahndirektion in Mainz vom 27. August 1904, Nr. 45. Bekanntmachung Nr. 465, S. 551.