Angelino Alfano commence sa carrière politique en Sicile dans les années 1990. Considéré comme un homme de confiance de Silvio Berlusconi[1], il devient député à la troisième tentative en 2001. Il est réélu en 2006 puis en 2008, pour la circonscription proportionnelle XXIV (Sicile 1).
En 2002, il est nommé responsable des politiques pour le Mezzogiorno de Forza Italia. En 2005, il devient le coordinateur du parti en Sicile.
Perçu comme le « dauphin » de Berlusconi, il est nommé secrétaire politique national du Peuple de la liberté (PdL) le , ce qui en fait le numéro deux du parti. À peine une semaine plus tard, le président du Conseil annonce, dans un entretien accordé à La Repubblica, qu'il ne se représentera pas aux prochaines élections générales prévues pour 2013 et qu'il soutiendra Alfano pour lui succéder[2]. Angelino Alfano laisse, le , son fauteuil de ministre de la Justice à Nitto Francesco Palma, ancien secrétaire d'État au ministère de l'Intérieur.
Ministre de l'Intérieur de la grande coalition
Le , il prête serment au palais du Quirinal, devant le président de la République, Giorgio Napolitano, acceptant officiellement la charge de vice-président du Conseil des ministres et ministre de l'Intérieur au sein du gouvernement d'Enrico Letta.
Le 28 septembre, il présente sa démission, comme tous les ministres du PDL du gouvernement, pour protester contre la possible destitution de Silvio Berlusconi de son mandat de sénateur. Il appelle toutefois à la modération en se déclarant « diversement berlusconien » et en déclarant vouloir « stopper les extrémistes qui entraînent le parti dans une aventure dangereuse »[3]. Toutefois, les députés ayant renouvelé au début d'octobre leur confiance lors d'un vote au gouvernement Letta, leur lettres de démissions sont refusées, et les ministres restent en poste.
Le Nouveau Centre droit
À l'occasion du conseil national du où Le Peuple de la liberté reprend le nom de Forza Italia, Alfano décide ne pas faire partie du nouveau mouvement et avec une cinquantaine de parlementaires fonde le Nouveau Centre droit qui entend continuer de soutenir le gouvernement Letta dont il est le vice-président.
Il est reconduit à son poste dans le gouvernement Renzi où il ne conserve pas ses fonctions de vice-président du gouvernement.