Au Néolithique, le col aurait servi de passage pour les premiers habitants du Valais qui se seraient approvisionnés en pierres en vallée d'Aoste. Les mouvements de population ont dû se poursuivre jusqu'à l'âge du fer et certainement durant la période de la Tène.
L'histoire du col suit celle de la province romaine des Alpes pennines. L'antique voie romaine, avec tranchées, ponts et tunnels[6] existe toujours, elle longe en contrebas l'actuelle route d'accès au col.
Le col du Mont-Joux, lieu de passage privilégié des commerçants et des pèlerins, était le lieu de nombreux brigandages. Au XIe siècle, saint Bernard de Menthon, qui eut pitié des malheureux qui y mouraient régulièrement, obtint de l'évêque d'Aoste qu'une expédition délivrât le lieu des brigands et que l'hospice détruit fût reconstruit (en l'an 968) pour héberger et secourir les voyageurs. C'est ainsi qu'en reconnaissance le col prit par la suite le nom de son bienfaiteur[réf. souhaitée]. L'hospice fut ensuite placé sous la juridiction de l'évêque de Sion, préfet et comte du Valais[réf. souhaitée]. Cette particularité explique le fait que l'intégralité du col se situe aujourd'hui en territoire suisse. Ce col fut l'un des passages principaux entre le sud et le nord des Alpes jusqu'au XIVe siècle et l'aménagement du col du Saint-Gothard[réf. souhaitée]. Le col du Grand-Saint-Bernard est maintenant connu pour son hospice et ses chiens homonymes.
La route carrossable, tracée en 1905 et ayant une déclivité de 9 %, n'est praticable que lorsque la neige a suffisamment fondu, à la belle saison. Elle est doublée par un tunnel routier payant de 5 850 mètres creusé en 1964, qui abrite la route européenne 27. La route d'accès au tunnel est couverte, l'entrée nord, côté Valais se situe à 1 918 mètres d'altitude et l'entrée sud, côté valdôtain à 1 875 mètres, la liaison transalpine est donc praticable toute l'année.
Le col du Grand-Saint-Bernard était relié depuis le par un service de car postal entre Aoste et Martigny, deux fois par jour, lorsque les conditions climatiques permettaient son franchissement et qu'il n'y avait pas encore le tunnel. Depuis l'ouverture du tunnel, la liaison directe en car postal de Martigny à Aoste évite le col. Cette liaison, passant par le col, était le fruit de l'initiative de la compagnie du chemin de fer Martigny–Orsières et de la maison Tosco et Bordon d'Aoste. Lors de l'inauguration, le 26 juin 1953, les orateurs furent unanimes pour célébrer les relations d'amitiés entre les deux pays voisins, mais il fut également reporté, que la route du côté italien était en meilleur état et qu'elle serait entièrement goudronnée d'ici une année, mais que du côté suisse, aucun travail de réfection n'avait encore été fait, en particulier entre Liddes et le col. L'impression générale dans l'assemblée, fut que la route du côté suisse était « volontairement » abandonnée, bien qu'elle soit classée route nationale, alors que l'Italie, malgré sa participation aux deux guerres mondiales, avait mieux entretenu la route[7].
De nos jours, du côté suisse, lorsque la route est ouverte à la circulation, le col est relié en transport public, en train de Martigny à Orsières et en car postal d'Orsières au col, ou de Martigny à Bourg-Saint-Pierre en car postal et par un autre car postal de Bourg-Saint-Pierre au col. Du côté italien, l'entreprise Arriva Italie gère la ligne Aoste-Martigny[8].
Climat
La station météorologique située au col a enregistré une rafale à 268 km/h le lors de la tempête Vivian, il s'agit du record de Suisse.
Normes climatologiques Col du Grand St−Bernard (2 472 m)