Elle joue essentiellement dans des films indépendants.
Ses performances dans les rôles principaux de la comédie noire La Secrétaire (2002), du drame Sherrybaby (2006), de Crazy Heart (2010) et Oh My God ! (2011) sont acclamées par la critique et saluées par plusieurs récompenses.
Elle mène aussi une carrière saluée à la télévision, en tête d'affiche de la mini-série britannique The Honourable Woman (2014) puis de la série américaine The Deuce (2017-2019).
Elle joue ses premiers rôles dans les films réalisés par son père : Waterland (1992), Une femme dangereuse (1993) et L'Héritage de Malcolm (1998). Par la suite, elle tient quelques seconds rôles, notamment aux côtés de son frère dans le film Donnie Darko en 2001.
En 2005, dans le film Happy Endings, elle joue une chanteuse aventurière qui séduit un jeune musicien homosexuel (Jason Ritter), ainsi que son riche père (Tom Arnold). Elle enregistre aussi des chansons pour la bande originale du film.
Cette même année, elle est surtout pour la seconde fois la tête d'affiche du film SherryBaby. Sa performance lui vaut une nomination au Golden Globe 2007 de la meilleure actrice.
Durant ces années 2000, elle prête son image à plusieurs marques : en 2004 les vêtements de luxe Miu-Miu[3] ; en 2006, le sportswear Reebok[4] et en 2007, la marque de lingerie Agent Provocateur[5].
Du Royaume-Uni aux séries télévisées (années 2010)
En 2014, elle joue dans le film américain Frank, de Lenny Abrahamson, mais surtout incarne l'héroïne de la mini-série de la BBC The Honourable Woman. Elle décroche pour cela le Golden Globe 2015 de la meilleure actrice dans une mini-série, et reçoit une nomination aux Emmy Awards.
En 2018, sort sur la plateforme Netflix le film The Kindergarten Teacher, dont elle joue le rôle-titre. Mais surtout, elle partage l'affiche de la nouvelle série de David Simon, The Deuce, avec James Franco. Elle officie aussi comme productrice sur cette série qui connaît trois saisons sur la chaîne HBO. En 2018, elle reçoit une nomination au Golden Globe de la meilleure actrice.
En 2020, elle se lance dans la réalisation de son premier film, adapté d'un roman de Elena Ferrante, intitulé The Lost Daughter avec Olivia Colman et Dakota Johnson[7].
Le , elle tient un premier discours engagé à l'université de Caroline du Nord, dans lequel elle critique ouvertement l'industrie du film.
Elle réitère, le au cours d'une interview sur une chaine câblée américaine, au cours de laquelle elle émet l'avis que les États-Unis ont leur part de responsabilité dans les attentats du 11 septembre 2001 : « Je pense que les États-Unis ont commis des actes répréhensibles et ont leur part de responsabilité ». Elle s'est aussi prononcée contre la guerre en Irak.
Depuis 2002, elle vit en couple avec Peter Sarsgaard. Ils annoncent leurs fiançailles en avril 2006 et ont leur premier enfant, une petite fille prénommée Ramona, le . Le couple se marie le en Italie. Maggie a donné naissance à un second enfant, une petite fille prénommée Gloria Ray, le [9].
