La ville a une certaine notoriété internationale grâce au constructeur automobile allemand Opel qui a son siège social et une usine sur place (environ 10 000 personnes y travaillent).
L'origine de Rüsselsheim remonte à une colonie franque établie dans la première moitié du VIe siècle. La première mention documentée de la ville sous le nom de "Rucilesheim" (ce qui signifie "la maison de Rucile") dans un inventaire des droits de jouissance royaux a lieu aux alentours de l'an 840.
En 1435, le comte Jean IV de Katzenelnbogen est le premier viticulteur de riesling connu. Il construit un château à Rüsselsheim et agrandit le vignoble existant. Au Moyen Âge, le château est entouré de vignobles[2]. La viticulture disparaît après la Première Guerre mondiale mais en 1980 le maire (le Dr Storsberg) inaugure un nouveau vignoble à la mémoire de ce qui fut le berceau du riesling.
En 1829, la population de la ville s'élève à 1 422 habitants, par la suite elle double sur la période de 1875 à 1914 pour passer de 3 500 à 8 000. Avant la Seconde Guerre mondiale, 16 000 personnes vivent à Rüsselsheim et seulement 9 500 à la fin du conflit. Du fait de la rapide reconstruction de la ville, de l'arrivée d'expatriés venus des anciens territoires allemand en Europe de l'Est (Heimatvertriebene) puis du recours à une immigration importante, notamment pour l'usine d'Opel, la population atteint le niveau record de 63 000 habitants en 1978. La proportion d'étrangers au sein de la population est de 23,1 % en date du .
Le nom de la ville a évolué au fil du temps :
764/5 Rucile(n)sheim
avant 1130 Ruozcelenesheim
1336 Ruzelnsheim
1275 Ruozelsheim
1640 Ruselsem
1840 Rüsselsheim
2015 Rüsselsheim am Main
Rüsselsheim s'est agrandie par incorporations successives de villages dans la commune
Depuis 1961, Rüsselsheim participe à un programme international de jumelages. Des échanges culturels et sportifs ont lieu avec les quatre villes partenaires issues de différents pays d'Europe.