Casares Quiroga est l'un des signataires de l'accord de Saint-Sébastien de 1930 et l'un des membres du comité révolutionnaire qui contribue à mettre sur pied la Seconde République espagnole en . Il est également un représentant de l’Organización Republicana Gallega Autónoma (ORGA) aux Cortes. Casares appartient aussi à la franc-maçonnerie[1]. Il prend la tête de différents ministères (la Marine en 1931, l'Intérieur de 1931 à 1933 ainsi qu'en 1936) dans les gouvernements de Manuel Azaña.
Il est notamment président du Conseil après le triomphe électoral d'Azaña, qui accéda à la présidence de la République porté par le Front populaire, et sous son gouvernement la violence politique est hors de contrôle. Son opposant de droite Calvo Sotelo le désigne dans un célèbre discours[2] aux Cortès comme responsable de ces violences par son inaction et l'accuse quasiment à l'avance de son futur assassinat. Cet assassinat est l'étincelle déclenchant le coup d'État du et la guerre d'Espagne, à la suite d'un complot qui était en préparation depuis des mois et dont le gouvernement était bien informé, mais, là encore, incapable de prévenir.
Casares démissionne le surlendemain, . Diego Martínez Barrio assume l'intérim pendant quelques heures, bientôt remplacé par José Giral. L'échec du coup d’État marque le début de la guerre civile espagnole. Il existe une controverse sur sa gestion du coup d'État : la tradition lui impute le refus de fournir des armes aux organisations ouvrières. Les mémoires de Manuel Portela Valladares et celles de sa fille affirment le contraire[3].
Il n'occupe aucun poste durant la guerre civile mais combat avec les Républicains. Après la chute de la Catalogne, il rejoint son épouse, Gloria Pérez Casarès et sa fille María Victoria Casares Pérez, dite Maria Casarès, déjà exilées à Paris depuis 1936.
Réfugié en Angleterre durant la Seconde Guerre mondiale, avec Juan Negrín (1892-1956) et Feliciana López de Dom Pablo (1906-1987), dite « Feli », il rentrera en France en 1945. Il meurt à Paris, auprès de sa fille, en février 1950.
