|
Kis interferáló RNS A kis interferáló RNS (siRNS), más néven rövid interferáló RNS vagy csendesítő RNS 20–24 (általában 21) bázispár hosszú, a miRNS-hez hasonló és az RNS-interferencia-útban (RNSi) résztvevő kétszálú, eleinte nemkódoló RNS-ek osztálya. Interferál a komplementer nukleotidszekvenciájú gének expressziójával az mRNS transzkripció utáni bontásával, megakadályozva a transzlációt.[1][2] 1998-ban fedezte fel Andrew Fire, a Carnegie Tudományos Intézet és Craig Mello, a Massachusettsi Egyetem dolgozója. Szerkezet A természetes siRNS-ek szerkezete jól meghatározott, rövid (általában 20–24 bp) dsRNS foszforilált 5’- és hidroxilált 3’-végekkel két túlcsorduló nukleotiddal. A Dicer katalizálja a hosszú dsRNS-ekből és shRNS-ekből való siRNS-előállításts.[3] A sejtekbe transzfekcióval vihetők be. Mivel elvben bármely gén expressziója csökkenthető komplementer siRNS-sel, azok fontos eszközök a génfunkció ellenőrzésére és a géncélzásra. Történet1998-ban Andrew Fire és Craig Mello felfedezték az RNSi-mechanizmust a Caenorhabditis elegans génexpresszióját vizsgálva.[4] Az RNSi kutatásáért 2006-ban Nobel-díjat kaptak. A siRNS-eket és poszttranszkripciós géncsendesítésben (PTGS) játszott szerepüket növényekben fedezte fel David Baulcombe et al. a norwichi Sainsbury Laboratóriumban, és a Science-ben számoltak be róla 1999-ben.[5] Thomas Tuschl et al. 2001-ben a Nature-ben számoltak be arról, hogy szintetikus siRNS-ek emlőssejtekben RNSi-t indukálhatnak.[6] 2001-ben egy gén expresszióját kémiailag előállított siRNS emlőssejtekbe injektálásával csökkentették Tuschl et al. E felfedezések növelték az RNSi iránti érdeklődést az orvosi kutatás és a gyógyszerfejlesztés terén. A siRNS-terápiák jelentősen fejlődtek a szerves (szénalapú) és szervetlen (nem szénalapú) nanorészecskékkel, melyeket sikeresen használtak gyógyszerek agyba juttatásához. Azonban a humán siRNS-alkalmazás akadályai jelentősek, ezek egyike a nem specifikus hatás.[2] Továbbá e terápiák elindíthatják a veleszületett immunitást.[4] Az állatmodellek a válasz mértékét nem mutatják meg pontosan emberben, így a humán siRNS-terápiák tanulmányozása nehéz. 2020-tól siRNS-terápiákat fogadtak el és új módszerek jelentek meg e kihívások teljesítésében. Kaphatók elfogadott terápiák és néhány terápia elfogadásra vár.[7][8] MechanizmusA természetes siRNS-ek általi transzlációrepressziós géncsendesítés mechanizmusa a következő: 
A siRNS a miRNS-hez hasonlít, azonban utóbbiak rövidebb tőköri RNS-ekből származnak. A miRNS-ek elsősorban transzlációrepresszióval hatnak és szélesebb tartományban hatnak, míg a siRNS-ek specifikusabbak az mRNS transzláció előtti bontásával, teljes komplementaritással.[9][10] RNSi-indukció siRNS-ekkel vagy bioszintetikus prekurzoraikkal Az exogén siRNS-transzfekciós knockdown gyakran nem megfelelő átmeneti hatásuk miatt, különösen gyorsan osztódó sejtekben. Ez megoldható expresszióvektorral. A siRNS-szekvenciához ekkor a két szál közé kis kört adnak. Az így kapott transzkriptum a Dicer által működő siRNS-sé a szokásos módon alakítható rövid hajtű-RNS (shRNS).[11] Gyakran a transzkripciós kazetták RNS-polimeráz III-promotert (például U6 vagy H1) használnak a kis magi RNS-ek (snRNS) transzkripciójához (az U6 a splicingban vesz részt, a H1 a humán RNáz P RNázrésze). Feltehetően az így kapott siRNS-transzkriptumot a Dicer dolgozza fel. A génknockdown-hatékonyság növelhető sejtnyomással.[12] A siRNS-ek aktivitása az RNSi-ben nagyban függ a RISC-kötő képességétől. A duplex siRNS RISC-kötését a szenz szál endonukleázok általi felnyitása és bontása követi. A fennmaradó antiszenz szál–RISC komplex a cél-mRNS-ekhez köthet a transzkripciós csendesítést elindítva.[13] RNS-aktivációA dsRNS aktiválhat is génexpressziót, ez a kis-RNS-indukált génaktiváció, röviden RNSa. A promotercélzó dsRNS-ek a megfelelő gének jelentős transzkripciós aktivációját okozhatják. Ezeket humán sejtekben szintetikus dsRNS-ekkel – kis aktiváló RNS-ekkel (saRNS) mutatták ki. Nem ismert, mennyire állandósult az RNSa más élőlényekben.[14] One report in the Aedes aegypti mosquito has shown there is some evidence for RNAa and can be achieved by short or long dsRNAs targeting promoter regions.[15] Poszttranszkripciós géncsendesítésA siRNS-indukált poszttranszkripciós géncsendesítést a RISC összeállása indítja el. Ez a génexpressziót a célgéneknek megfelelő mRNS-ek bontásával csendesíti. A folyamat kezdetén az antiszenz vezetőszál a RISC-be kerül, a szenz utasszál lebomlik. Egyes Dicerek felelhetnek a vezetőszál RISC-be helyezéséért.[16] Ezután a siRNS ellenőriz és a RISC-et teljesen komplementer mRNS-szakaszhoz viszi.[17] Az mRNS-bontást feltehetően az Argonaute fehérjék Piwi-doménje katalizálja. Az mRNS ekkor pontosan válik le a célnukleotidok közti foszfodiészter-kötés lebontásával, melyek a 10. és 11. siRNS-nukleotidok közt vannak az 5’-végtől számolva.[18] Ez mRNS-töredékeket hoz létre, melyeket az exonukleázok tovább bontanak. Az 5’-töredéket a 3’-végtől bontja le egy exoszóma, a 3’-töredéket az 5’-végtől az 5’-3’-exonukleáz 1 (XRN1) bontja le.[19] Az mRNS disszociációja a RISC-től további mRNS-ek csendesítését teszi lehetővé. E disszociációt valószínűleg az ATP-hidrolízis által segített külső faktorok segítik.[18] Néha a cél-mRNS nem bomlik le. Egyes esetekben az endonukleolitikus foszfodiészterváz-bontást a bontás helye körül a siRNS és a cél-mRNS közti eltérések gátolhatják. Máskor az Argonaute-fehérjék tökéletes mRNS–siRNS párosodás esetén se rendelkeznek endonukleázaktivitással tökéletes mRNS–siRNS-párosodás esetén.[18] Ekkor a génexpressziót miRNS-indukált mechanizmus gátolja.[17]  A Piwi-kölcsönható RNS-ek (piRNS) transzpozonokat csendesítenek, ők nem siRNS-ek.[20] Ezek 21–35 nt hosszú ncRNS-ek 2019-ben felfedezett osztálya. A génexpresszió-szabályzásban, a transzpozoncsendesítésben és a vírusfertőzés-gátlásban fontos. Korábban az ncRNS-ek „sötét anyagának” tekintették, és több sejtfunkcióban fontosak számos élőlényben.[21] Transzkripciós géncsendesítésSzámos modellszervezet, például a növények (Arabidopsis thaliana), az élesztő (Saccharomyces cerevisiae), a legyek (Drosophila melanogaster) és a férgek (Chaenorhabditis elegans) használatosak kisnemkódoló-RNS-irányított transzkripciós géncsendesítéshez. A humán sejtekben az RNS-irányított transzkripciós géncsendesítést 2016-ban figyelték meg, mikor exogén siRNS-ek GFP-riportergénes transzgenikus elongációs faktor 1α-promotert inhibeáltak.[22] Ennek fő RNSi-vel történő mechanizmusai a DNS-metiláció, a hisztonok poszttranszlációs módosulásai[22] és a kromatin-újramodellezés a célgén körül egy DNS-régióban. Allélspecifikus géncsendesítésA siRNS-ek lehetséges használata a cél- és nemcélszekvenciák egynukleotidos eltérés alapján való megkülönböztetése. Ez terápiás szempontból fontos a domináns funkciószerzéses rendellenességek csendesítésére, ahol a betegségokozó mutáns allél 1 nukleotidban tér el a vad típusútól. Ezen egynukleotidos eltérést megkülönböztető siRNS-ek allélspecifikus siRNS-ek.[2] Az ASP-RNSi új RNSi-kategória, melynek célja a domináns mutáns allél szupressziója a megfelelő normál allél expressziójának megtartásával egynukleotidos különbségeik alapján való specificitással.[2] Az ASP-siRNS-ek új és feltehetően jobb alternatívák lehetnek autoszomális domináns genetikai rendellenességek kezelésére, ha a vad típusú allél expressziója a túlélés szempontjából fontos, például a Huntington-kór (HD), a DYT1-disztónia (Gonzalez-Alegre et al. 2003, 2005), az Alzheimer-kór (Sierant et al. 2011), a Parkinson-kór (PD) (Takahashi et al. 2015), az amiloid-laterálszklerózis (Schwarz et al. 2006) és a Machado–Joseph-kór esetén (Alves et al. 2008). Terápiás jelentőségüket bizonyos bőrbetegségek, például az epidermolysis bullosa simplex (Atkinson et al. 2011), az epidermolitikus palmoplantáris keratoderma (Lyu et al. 2016) és az I-es típusú mátrix-cornealisdisztrófia (LCDI) kezelésére (Courtney et al. 2014).[2] Nemspecifikushatás-elkerülésAz RNSi sok más útvonallal kölcsönhat, 2010-ig ezért alkalmanként nem specifikus hatásokat okozott a kísérleti siRNS-bevitel.[23][24] Ha egy emlőssejt kétszálú RNS-t, például siRNS-t kap, vírusmelléktermékként értelmezheti, immunválaszt okozva. Továbbá mivel a hasonló szerkezetű mikro-RNS-ek nagyrészt nem teljesen komplementer bázispárok kölcsönhatásával hatnak a cél-mRNS-re, a siRNS-beadás nem kívánt célhibát okozhat. A siRNS kémiai módosítása is megváltoztathatja a termodinamikai tulajdonságokat és így az egynukleotidos specificitást.[25] Veleszületett immunitásTúl sok siRNS bevitele a veleszületett immunválasz miatt okozhat nem specifikus eseményeket.[26] A legtöbb bizonyíték szerint ezt a PKR dsRNS-szenzor okozza, de a retinsav-indukálható gén I (RIG-I) is érintett lehet.[27] A TLR7 általi citokinindukciót is észleltek. A kémiai siRNS-módosítást immunválasz-csökkentéshez használják a génfunkcióban és terápiásan. A nem specifikus hatások egy lehetséges csökkentési módja a siRNS miRNS-sé alakítása.[28] A miRNS-ek a természetben előfordulhatnak, és ezen endogén út révén hasonló génknockdown érhető el alacsony siRNS-koncentráció és alacsonyabb nem specifikus hatások mellett. Eltérés a céltólA céltól való eltérés is kihívás a siRNS-ek génknockdownra való használatában.[24] Ekkor nem teljesen komplementer géneket csökkent a siRNS (vagyis miRNS-ként működik) adatinterpretációs és lehetséges toxicitást okozva. Ez azonban részben kezelhető megfelelő kontrollkísérletekkel, és siRNS-tervező algoritmusokat fejlesztenek. A genomszintű expresszióelemzés például mikroarray-kkel ennek ellenőrzésére és az algoritmusok pontosítására használható. Dr. Hvorova és társai 2006-os tanulmánya 6 vagy 7 bázispáros szakaszegyezéstt mutatott ki a 3’UTR-ekben nem megfelelően megtalált gének esetén.[29] A siRNA-célok előrejelzésének eszköze ASPsiRNA-erőforrásként érhető el.[30] Adaptív immunválaszA tiszta RNS-ek rossz immuogének lehetnek, de az RNS-fehérje komplexekkel szemben könnyen készülhet antitest. Sok autoimmun betegségben ilyen antitestek vannak jelen. Nem ismert fehérjéhez kötött siRNS elleni antitest. Egyes siRNS-beviteli módszerek polietilén-glikolt (PEG) adnak az oligonukleotidhoz, csökkentve az exkréciót és növelve a felezési időt. Azonban egy nagy III. fázisbeli kísérletet a IX. faktort célzó PEG–RNS-aptamer kombinációval a Regado Biosciencesnek le kellett állítania a PEG-lal szembeni súlyos anafilaxiás reakció miatt, mely egyes esetekben halált okozott, és jelentős kérdéseket vet fel a siRNS-bevitelhez PEG-oligonukleotidok esetén.[31] RNSi-telítődésA siRNS-transzfekció sejtekbe általában sok gén expresszióját csökkenti, azonban génerősítést is megfigyeltek. Ezt részben az endogén miRNS-ek előrejelzett géncélpontjai magyaráznak. Több mint 150 siRNS-transzfekciós kísérlet számítógépes elemzése alapján az exogén siRNS-ek telíthetik az endogén RNSi-t, az endogén miRNS-szabályzott gének derepresszióját okozva.[32] Így míg a siRNS-ek nem kívánt nem specifikus hatásokat válthatnak ki – a siRNS–cél részleges egyezés miatti mRNS-csökkentést –, az RNSi-telítődés további nem specifikus hatás, mely a miRNS-szabályzott gének derepressziója miatt jelentkezik, és adatinterpretációs problémákat és toxicitást okozhat.[33] Kémiai módosítás A kémiai siRNS-módosítást terápiás tulajdonságaik javítására használják. A siRNS a hatás helyére adandó a célszövetek sejtjeiben, hogy az RNSi terápiás célját betöltse. A kézzel frissülő, minden ilyen módosítást tartalmazó adatbázis a siRNAmod.[34] A kémiai siRNS-módosítás okozhat egynukleotidosspecificitás-vesztést.[35] Terápiás alkalmazások és kihívásokMivel gyakorlatilag bármilyen gént képes csendesíteni, a siRNS-alapú RNSi-t az alapkutatásban és az alkalmazott biológiában is használják.[36] Az egyik legnagyobb kihívás a siRNS- és RNSi-alapú terápiában a sejtbe juttatás.[37] A siRNS ezenkívül instabil és farmakokinetikailag is könnyen bomlik.[38] A nanorészecskékkel történő bevitel ígéretes lehet.[37] A siRNS-oligonukleotidokat in vivo a plazma- és szöveti endo- és exonukleázok könnyen bontják,[39] és lokálisan, például szemben csak kevéssé hatékonyak.[40] A tiszta DNS célba juttatása nehéz, mivel nagy méretük és szerkezetük akadályozza a membránközi diffúziót.[37] A siRNS-oligomerekkel ez megoldható kis (21–23 nt) méretük miatt.[41] Ez lehetővé teszi a nanovektorokkal történő szállításukat.[40] Egy jó siRNS-nanovektornak a siRNS-t a bontástól védenie kell, a célszervben dúsítania kell és a sejtbe való felvételét meg kell könnyítenie.[39] A három fő siRNS-nanovektor-csoport: lipidalapú, nem lipidalapú szerves és szervetlen.[39] A lipidalapú nanovektorok szilárd tumorokhoz való siRNS-szállításhoz jók,[39] de más tumorok nem lipidalapú szerves (például ciklodextrinalapú) nanorészecskéket igényelhetnek.[39][42] A lipidalapú nanorészecskékkel szállított siRNS-ek használhatók lehetnek terápiásan a központi idegrendszeri rendellenességek ellen.[43] Ezek nem ritkák, de a vér-agy gát gyakran akadályozza a potenciális szerek hozzáférését az agyhoz.[43] Az effluxfehérjéket célzó és csendesítő siRNS-ek növelhetik ennek permeabilitását.[43] A lipidalapú nanovektorral adott siRNS teljesen átmehet a vér-agy gáton.[43] Nagy nehézség a siRNS-szállításban a hibás célzás.[37][40] Mivel a gének mindkét irányban olvashatók, még a kívánt antiszenz siRNS olvasása és a cél-mRNS-blokkolás esetén is célozhat más funkcióban fontos másik fehérjét a szenz szál.[44] Az első 2 terápiás RNSi-kísérlet (a kor miatti makuladegeneráció (AMD) ellen) alapján a siRNS-ek jól tolerálhatók és megfelelő farmakokinetikai tulajdonságaik vannak.[45] Egy 1. fázisbeli klinikai kísérletben 41 előrehaladott májáttétes rákos betegnek RNSi-t adtak lipid-nanorészecskékkel. Az RNSi a tumorsejtek növekedésében két fontos fehérjét érintett, a vaszkuláris endotél növekedési faktort (VEGF) és a kinezin-orsófehérjét (KSP). Az eredmények klinikai előnyöket mutattak, a rák 6 hónap után stabilizálódott, egyes betegekben visszahúzódott az áttét. A biopsziaminták farmakodinamikai elemzése a mintákban RNSi-szerkezeteket mutatott ki, vagyis a részecskék elérték céljukat.[46][47] Kezdeti kísérletek alapján az Ebolára célzott siRNS-ek hatékonyak lehetnek kitettség utáni humán profilaxisban, miután minden állat a zaire-i ebolavírus, a leghalálosabb törzs letális dózisát túlélet.[48] Jogi státusz és lehetséges problémák a közeljövőben2022-ben a siRNS-t kémiailag állítják elő, így az EU-ban és az USA-ban egyszerű gyógyszerek. De mivel fejlesztés alatt állnak biológiailag előállított siRNS-ek (BERA), ezek – legalábbis az EU-ban – biológiai gyógyszerek lennének. A BERA-technológia fejlődése felveti a hasonló hatásmechanizmusú, de kémiailag, illetve biológiailag termelt szerek besorolásának megoldandó kérdését.[49] Intracelluláris szállításAz RNSi terápiásan igen hasznos lehet a reverzibilis géncsendesítésre. Az RNSi terápiás potenciáljához a siRNS a hatás helyére adandó be a célszövet sejtjeiben. Azonban a biztonságos és hatékony szállítási módszer a siRNS-alapú terápiák teljes kihasználásának nagy akadálya. A módosítatlan siRNS instabil a véráramban, immunogén lehet, és nehezen tud áthatolni sejtmembránokon.[50] Ezért kémiailag változtatják vagy szállítóeszközöket használnak a biztos bevitelre.[50] 3 fő technika van a siRNS-szállításra eltérő hatékonysággal és toxicitással. TranszfekcióItt a siRNS először megtervezendő a célgénnel szemben. Ezután az hatékonyan szállítandó transzfekciós protokollon keresztül. Ez általában kationos liposzómák, polimer-nanorészecskék és lipidkonjugáció révén történik.[51] Előnye, hogy a legtöbb sejttípushoz siRNS-t tud adni, hatékony, reprodukálható és forgalomban kapható. A leggyakoribb transzfekciós reagensek a lipofektamin és a Neon Transfection. Azonban nem minden sejttípussal kompatibilis és in vivo kevéssé hatékony.[52][53] ElektroporációElektromos pulzusokat is használnak a siRNS sejtbe szállításához. A sejtmembrán foszfolipidekből áll, melyek szuszceptibilissé teszik elektromos mezőre. Gyors, erős elektromos pulzusok esetén a lipidmolekulák átrendeződnek és a hevítés miatt termikus fázisátmenetek történnek. Így hidrofil pórusok és lokalizált perturbációk jelennek meg a lipid kettősrétegben, mely ideiglenesen elveszti szemipermeabilitását. Ez sok sejten belüli anyag, például ionok és metabolitok eltávozását és a gyógyszerek, molekulatesztek és nukleinsavak felvételét teszi lehetővé. Nehezen transzfektálható sejteknél az elektroporáció előnyös, de valószínűbb az apoptózis.[54] Ezt használták VEGF-célzó siRNS szállítására tumorxenograftokba csupasz egereken, jelentősen csökkentve a tumornövekedést.[55] Vírusmediált szállításA transzfektált tervezett siRNS géncsendesítő hatása általában átmeneti, de ez megoldható RNSi-megközelítéssel. A siRNS DNS-templátoktól való szállítása retrovírus-, adenoasszociált vírus-, adenovírus- és lentivírus-alapú rekombináns vírusvektorokkal történhet.[56] Ez utóbbi a leghatékonyabb stabilan siRNS-t célsejtekbe szállító vírus, mivel nem osztódó sejteket transzdukálhat, és közvetlenül célozhatja a magot.[57] E vírusvektorokat a transzfekcióra nem megfelelő siRNS-ek hatékony sejtekbe szállítására hozták létre. Egy másik szempont, hogy egyes esetekben a szintetikus vírusvektorok a siRNS-t a sejtgenomba integrálhatják, stabil siRNS-expressziót és hosszútávú génknockdownt létrehozva. Ez előnyös, mivel in vivo használható, és hatékony a nehezen transzfektálható sejtekben. Azonban antivirális válaszokat válthat ki egyes sejttípusokban, mutagén és immunogén hatásokat okozva. Használható lehet a központi idegrendszer géncsendesítésére a Huntington-kór kezelésében.[58] Terápiák10 évvel az RNSi-mechanizmus 1993-as felfedezése után a gyógyszerszektor sokat fektetett a siRNS-terápiák kutatásába és fejlesztésébe. Ezeknek számos előnyük van a kismolekulákkal és az antitestekkel szemben. Negyed- vagy félévente adhatók, ezenkívül a kismolekulákkal és az adott fehérjeszerkezet felismerését igénylő monoklonális antitestekkel szemben a siRNS Watson–Crick-bázispárosodással működik az mRNS-sel. Így bármely nagy affinitással és specificitással kezelhető célmolekula kiválasztható elérhető megfelelő nukleotidszekvencia esetén.[38] Az egyik legnagyobb probléma a terápiához használható szállítórendszer azonosítása és létrehozása, valamint az volt, hogy az immunrendszer gyakran az RNSi-terápiákat fertőző anyagok maradványaként kezeli, immunválaszt okozva.[4] Az állatmodellek nem mutatják pontosan az emberben látható immunválaszt, és a befektetők elfordultak az RNSi-től.[4] De néhány cég tovább folytatta a humán RNSi-terápia fejlesztését. Az Alnylam Pharmaceuticals, a Sirna Therapeutics és a Dicerna Pharmaceuticals 3 továbbra is az RNSi-terápiák piacra vitelén dolgozó cég. Kiderült, hogy a legtöbb vérbe adott siRNS-terápia a májban jelent meg, így a legtöbb korai gyógyszercélpont májbetegség volt. További fejlesztések az RNS-összetétel azon javításáról szóltak, melyek csökkentik az immunválaszt, így a mellékhatásokat.[59] Alább néhány elfogadott vagy kísérleti terápia található. Alnylam Pharmaceuticals2018-ban az Alnylam Pharmaceuticals volt az első cég az FDA által elfogadott siRNS-terápiával. A patisziránt (Onpattro) öröklött transztiretinmediált amiloidózisos polineuropátia kezelésére fogadták el emberben. A hATTR ritka, fokozatosan bénító betegség. Lefolyása során hibás transztiretin kerül az extracelluláris térbe. Normál esetben a TTR-tetramerek 4 monomerből állnak, a hATTR-t a TTR gén öröklött mutációja vagy hibája okozza, mely miatt instabil lesz a tetramer, így monomerekként gyűlik össze, és oldhatatlan amiloidraktárak képződnek. Az amiloidfelhalmozódás tünetei a különböző szervrendszerekben kardiomiopátia, polineuropátia, emésztőrendszeri diszfunkció. Világszerte 50 000 embert érint. A gyógyszer májba adásához a siRNS lipid-nanorészecskébe kerül. Ez az amiloidtermelést a nem megfelelő TTR-RNS-termeléssel kölcsönhatva állítja le. Ez megakadályozza a fehérjék szervekben való felhalmozódását és segíti a betegség kezelését.[60][61] A hagyományos standard megoldás a májátültetés, azonban hatékonyságát az állandó vadtípusútransztiretin-termelés korlátozhatja. Ezenkívül kismolekulás gyógyszerek is vannak ideiglenes kezelésként. Az Onpattro megjelenése előtt a hATTR kezelési lehetőségei korlátozottak voltak, elfogadása után az FDA az Alnylamnak adta a Breakthrough Therapy Designationt súlyos betegségeket kezelő, a meglévő terápiáknál sokkal jobb gyógyszeréért. Ezenkívül megkapta az Orphan Drug Designationt a 200 000-nél kevesebb embert érintő betegségek biztonságos kezeléséért.[62] Az Onpattro mellett másik RNSi-terápiásszer is megjelent, a transztiretinszintézis-gátló partizirán. E RNSi-terápiásszer a RISC-hez kötött kis kölcsönható RNS-ek általi mRNS-bontást a mutáns és vad típusú transztiretin termelésének csökkentésére használja a transztiretin-mRNS 3’-fordítatlanrégiójának bontásával.[63] 2019-ben elfogadta az FDA a második RNSi-terápiát, a givoziránt (Givlaari) akut májporphyria kezelésére. Ezt a hemtermeléskor kialakuló mérgező porfobilinogén felhalmozódása okozza. Különböző szervekben halmozódik fel, ez okozza az AHP tüneteit vagy epizódjait. A Givlaari a hemtermelés korai lépésében fontos aminolevulinsav-szintáz 1 (ALAS1) májenzim expresszióját, így az AHP-tüneteket okozó neurotoxikus köztitermékek szintjét csökkentő siRNS.[38] Több év kutatás után ismertebbek lettek a siRNS-terápiák hatásai a májat érintőkön túl. 2019-ben az Alnylam Pharmaceuticals az amiloidózis és a központi idegrendszeri betegségek, például a Huntington- és Alzheimer-kór kezelésére alkalmas terápiákat kutatott.[4] Ezenkívül összefogott a Regeneron Pharmaceuticalsszal központi idegrendszeri, szem- és májbetegségek kezelésére. 2020-ban az Onpattro és a Givlaari forgalomban voltak, és két siRNS, a lumazirán (ALN-GO1) és az inklizirán új gyógyszerjelöltként szerepelt az FDA-nál. Több siRNS 3. fázisú klinikai kísérletekben van, és sok további korai fejlesztés alatt áll.[38] 2020-ban az Alnylam és a Vir egy súlyos Covid-19-eseteket kezelő RNSi-terápián való közreműködésben partnerek lettek.[64] További sikeresen siRNS-terápiákat fejlesztő társaságok a Dicerna Pharmaceuticals, az Eli Lilly and Company partnere és az Arrowhead Pharmaceuticals, a Johnson and Johnson partnere. Több további nagy gyógyszercég, például az Amgen és az AstraZeneca szintén befektettek a siRNS-terápiákba a biológiai gyógyszerek e területének lehetséges sikere alapján.[65] Jegyzetek
Fordítás
Források
 A Wikimédia Commons tartalmaz Kis interferáló RNS témájú médiaállományokat.
|
