Recettore muscarinico

Acetilcolina: ligando endogeno dei recettori muscarinici e nicotinici.

Muscarina: un agonista utilizzato per distinguere tra le due classi di recettori colinergici. Normalmente non presente nel corpo.

Il recettore muscarinico è un recettore transmembrana accoppiato a proteine G coinvolto nella trasmissione del segnale all'interno del sistema nervoso parasimpatico.^[1] Il loro ligando endogeno è costituito dall'acetilcolina e il loro agonista esogeno muscarina, un alcaloide contenuto nell'Amanita muscaria e in alcune altre specie di funghi velenosi (in particolare specie appartenenti ai generi Inocybe e Clitocybe).^[2] La molecola di acetilcolina attiva i recettori muscarinici, permettendo una reazione parasimpatica in tutti gli organi e tessuti in cui il recettore è espresso. I recettori nicotinici sono recettori ionotropici legati a ligando che rispondono anche all'acetilcolina, ma sono principalmente presenti nel sistema nervoso centrale.^[2] I recettori muscarinici sono coinvolti nella peristalsi, nella minzione, nella broncocostrizione e in diverse altre reazioni parasimpatiche.^[3]^[4]^[5] I recettori muscarinici sono un tipo di recettore accoppiato alle proteine G legate a ligando, che funzionano sia come proteine G regolatorie simulative (Gs) che come proteine G regolatorie inibitorie (Gi). La stimolazione dell'acetilcolina attiva la proteina Gq per attivare la PLC e il Ca2+. Esistono cinque diversi sottotipi di recettori che, quando disfunzionali o sovra-stimolati, possono essere bersaglio di vari farmaci agonisti ed antagonisti.^[6]^[7]

L'unica eccezione a questi recettori sono le ghiandole sudoripare, che possiedono recettori colinergici muscarinici ma fanno parte del sistema nervoso simpatico.

Sottotipi recettoriali

I recettori muscarinici colinergici fanno parte di una vasta famiglia di recettori accoppiati alle proteine G. La loro diversità funzionale deriva dall'interazione con l'acetilcolina e comprende diverse risposte cellulari, tra cui l'inibizione dell'adenilato ciclasi, la degenerazione del fosfoinositide e la regolazione dei canali del potassio. Questi recettori hanno un'influenza significativa sugli effetti dell'acetilcolina sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico.^[8]^[9]

Sottotipo	Gene	Funzione	PTX (tossina della pertosse)	CTX (tossina colerica)	Effetto	Agonisti^[10]	Antagonisti^[10]
M₁	CHRM1	Potenziale eccitatorio postgangliare nei gangli autonomi Nel sistema nervoso centrale, attiva potenziali di depolarizzazione lenti dopo l'attivazione^[11]^[12]^[13] Rafforza il potenziamento a lungo termine^[14] Processi cognitivi superiori come apprendimento e memoria spaziale^[14]^[15] Analgesia^[16]	no (si)	no (si)	G_q (G_i) (G_s): Rallentamento del potenziale eccitatorio postgangliare ↓ K⁺ conduzione^[13]^[17]	acetilcolina arecolina^[16] carbacolo^[13] desmetilclozapina^[18] muscarina nebracetam^[19] oxotremorina^[13]	aloperidolo atropina^[13] clorpromazina cloruro di trospium dicicloverina^[13] difenidramina dimenidrinato iosciamina^[20] ipratropio^[13] ossibutinina^[13] pirenzepina scopolamina^[13] telenzepina tolterodina^[13] veleno di mamba MT1^[21] veleno di mamba MT2^[22] veleno di mamba MT7^[13]
M₂	CHRM2	Inotropo negativo a livello atriale Riduzione della velocità di conduzione del nodo atrioventricolare (AV) Nel sistema nervoso centrale Inibizione allosterica	si	no	G_i ↑ K⁺ conduzione^[13] ↓ Ca²⁺ conduzione^[13]	acetilcolina arecolina^[23] carbacolo^[13] metacolina muscarina oxotremorina^[13]	atropina^[13] clorpromazina cloruro di trospium dicicloverina^[13] difenidramina dimenidrinato gallamina iosciamina^[24] ipratropio^[13] metoctramina ossibutinina^[13] scopolamina^[13] tolterodina^[13] tripitramina
M₃	CHRM3	Contrazione della muscolatura liscia Broncocostrizione e aumento della secrezione polmonare. Aumento del calcio intracellulare nell'endotelio vascolare Aumento delle secrezioni ghiandolari endocrine ed esocrine, ad esempio ghiandole salivari e stomaco Aumento della motilità gastrointestinale Nel sistema nervoso centrale Accomodazione dell'occhio (miosi quando viene stimolato il recettore M₃ o midriasi altrimenti) Muscolo sfintere dell'iride vasodilatazione cerebrale e/o vasodilatazione sistemica a seconda della posizione del recettore M₃. induzione del vomito	no	no	G_q	acetilcolina arecolina^[23] betanecolo carbacolo^[13] oxotremorina^[13] pilocarpina (nell'occhio)	atropina^[13] cloruro di trospium darifenacina dicicloverina^[13] difenidramina dimenidrinato iosciamina^[24] ipratropio^[13] ossibutinina^[13] scopolamina^[13] tiotropio tolterodina^[13]
M₄	CHRM4	L'attivazione del recettore M₄ causa una diminuzione della locomozione^[13] Nel sistema nervoso centrale	si	?	G_i ↑ K⁺ conduzione^[13] ↓ Ca²⁺ conduzione^[13]	acetilcolina arecolina^[23] carbacolo^[13] oxotremorina^[13]	atropina^[13] cloruro di trospium dicicloverina^[13] difenidramina dimenidrinato ipratropio^[13] ossibutinina^[13] scopolamina^[13] tolterodina^[13] veleno di mamba MT1^[21] veleno di mamba MT2^[22] veleno di mamba MT3^[13]
M₅	CHRM5	Nel sistema nervoso centrale	no	?	G_q	acetilcolina carbacolo^[13] oxotremorina^[13]	atropina^[13] cloruro di trospium dicicloverina^[13] difenidramina dimenidrinato ipratropio^[13] ossibutinina^[13] tolterodina^[13]

Sottotipo M₁ (CHRM1)

Il recettore muscarinico colinergico di tipo 1 svolge un ruolo nella regolazione della broncocostrizione indotta dal nervo vago e nella secrezione acida del tratto gastrointestinale. È espresso maggiormente su prostata, encefalo, ghiandole salivari ed in concentrazione inferiore su ghiandole surrenali, polmoni, derma e stomaco.^[25] Il gene responsabile della codifica di questo recettore è localizzato sulla regione 11q13 del cromosoma 11.^[8]^[9]

Sottotipo M₂ (CHRM2)

Il recettore muscarinico colinergico di tipo 2 svolge un ruolo importante nella regolazione della bradicardia e nella diminuzione della contrattilità cardiaca. È espresso maggiormente su miocardio, cistifellea e vescica ed in concentrazione inferiore su appendice, encefalo, duodeno, colon, endometrio, placenta, intestino tenue.^[25] Per questo gene sono state descritte molteplici varianti di trascritti alternativi. Il gene responsabile della sua codifica è localizzato sulla regione 7q33 del cromosoma 7.^[26]^[27]

Sottotipo M₃ (CHRM3)

Il recettore colinergico muscarinico di tipo 3 controlla la contrazione della muscolatura liscia e la sua stimolazione provoca la secrezione di tessuto ghiandolare. È espresso maggiormente su encefalo, ghiandole salivari, esofago ed in concentrazione inferiore su stomaco, pancreas, colon, duodeno, intestino tenue ovaio, vescica, endometrio, fegato, polmoni, tiroide, tesicoli, reni, appendice, surrene e placenta.^[25] L'uso di promotori alternativi e lo splicing alternativo producono molteplici varianti di trascritti che presentano specificità tissutali diverse. Il gene responsabile della sua codifica è localizzato sulla regione 1q43 del cromosoma 1.^[28]^[29]

Sottotipo M₄ (CHRM4)

Le implicazioni cliniche di questo recettore sono sconosciute; tuttavia, studi su topi collegano la sua funzione all'inibizione dell'adenilato ciclasi. È espresso maggiormente su encefalo, intestino, tessuto linfoide e testicoli.^[30] Il gene responsabile della sua codifica è localizzato sulla regione 11p11.2 del cromosoma 11.^[31]^[32]

Sottotipo M₅ (CHRM5)

Le implicazioni cliniche di questo recettore sono sconosciute; tuttavia, è noto che la stimolazione di questo recettore aumenta i livelli di AMP ciclico. È espresso maggiormente su placenta, testicoli, encefalo ed in concentrazione inferiore su appendice, surrene, colon, cistifellea, intestino tenue, derma, milza, tessuto linfoide, polmoni, reni e fegato.^[25] Il gene responsabile della sua codifica è localizzato sulla regione 15q14 del cromosoma 15.^[33]^[34]

Localizzazione dei recettori

I recettori muscarinici sono ampiamente distribuiti in tutto l'organismo umano e mediano funzioni fisiologiche distinte in base alla loro localizzazione e sottotipo recettoriale.^[35] Cinque sottotipi distinti di recettori muscarinici (M₁-M₅) sono noti esistere, sebbene la localizzazione esatta e il ruolo funzionale di tutti questi sottotipi non siano ancora stati completamente elucidati. In particolare, questi recettori possono svolgere ruoli differenziati ma vitali all'interno dello stesso sistema corporeo, con possibili interazioni tra i sottotipi. Pertanto, una completa comprensione di questi diversi sottotipi di recettori muscarinici risulta essere di grande importanza.

Vescica

In condizioni normali, la contrattilità del muscolo detrusore umano è principalmente controllata dal sistema nervoso parasimpatico, dove l'acetilcolina (ACh) agisce come principale segnale stimolante sui recettori muscarinici.

Atropina: antagonista dei recettori colinergici muscarinici

Diversi studi indicano che il muscolo detrusore di varie specie, compreso quello umano, contiene tutti i sottotipi dei recettori muscarinici, ma i recettori M₂ e M₃ risultano predominanti. In particolare, il sottotipo M₂ è più numeroso rispetto al sottotipo M₃, con un rapporto di 3:1.^[36]^[37] Tuttavia, è il sottotipo M₃, sebbene rappresenti una minoranza, che svolge un ruolo fondamentale nella contrazione del muscolo detrusore umano in vitro.^[38]^[39] Questo è dimostrato anche dalla forte correlazione tra l'affinità funzionale nei campioni di detrusore umano isolato e l'affinità dei recettori ricombinanti per una serie di antagonisti muscarinici, che risulta essere maggiore per il sottotipo M₃. Ulteriori evidenze che supportano il ruolo funzionale del sottotipo M₃ derivano da studi condotti su topi in cui il gene del recettore M₃ è stato disattivato (knockout). In strisce di tessuto vescicale prelevate da questi topi, il 95% della contrazione indotta dalla carbacol, una molecola agonista, è mediata dai recettori M₃. Questo è evidenziato dal fatto che la risposta contrattile massimale è ridotta al solo 5% rispetto a quella osservata nei topi di tipo selvatico.^[40] Tuttavia, i topi knockout per il recettore M₃ presentano ancora un pattern di contrazione quasi normale a livello cistometrico, grazie all'attivazione rimanente dei meccanismi purinergici.^[41]

Il ruolo funzionale dei recettori M₂ nel muscolo detrusore, che costituiscono una popolazione numerosa, rimane ancora oggetto di studio. Un'indagine condotta utilizzando topi knockout per i recettori M₂, M₃ e M₂/M₃ ha evidenziato che il recettore M₂ potrebbe avere un ruolo nell'indurre le contrazioni vescicali in modo indiretto, potenziando la risposta contrattile all'attivazione dei recettori M₃, e potrebbero verificarsi anche contrazioni minori mediata dai recettori M₂.^[42] In un altro studio condotto su roditori, gli autori suggeriscono che la stimolazione dei recettori M₂ potrebbe contribuire all'inibizione del rilassamento mediato dal sistema simpatico (ad esempio, tramite i recettori beta-adrenergici), favorendo così un più efficiente svuotamento della vescica.^[43] Un ruolo funzionale per i recettori M₂ nella funzione vescicale potrebbe emergere in determinate condizioni patologiche, come osservato negli studi sull'ostruzione del flusso in ratti^[44]^[45] e nelle vesciche neurogene umane.^[46] Ad esempio, nella vescica di ratto denervata si osserva un aumento della densità dei recettori M₂ (con un corrispondente aumento del rapporto M₂:M₃), con l'affinità funzionale degli antagonisti muscarinici che si avvicina maggiormente all'affinità per i recettori M₂ piuttosto che per i recettori M₃.^[44] Tuttavia, l'affinità funzionale dell'antagonista selettivo per il recettore M₃, 4-DAMP, non differisce tra una vescica di ratto normale e una ostruita.^[47] La modulazione simpatica della vescica umana tramite i recettori M2 può essere dedotta anche in base all'innervazione noradrenergica, sebbene scarsa, che è stata dimostrata nel corpo vescicale umano e che aumenta nella regione di deflusso.^[48]

Sono stati presentati due studi durante il congresso dell'Associazione Urologica Americana nel 2004, i quali hanno riportato che il recettore M₃ svolge un ruolo nella mediazione della risposta contrattile diretta nel tessuto muscolare detrusore umano. Questa osservazione è stata fatta sia nei pazienti affetti da iperattività detrusoriale neurogenica e idiopatica (DO), che nei pazienti con una funzione vescicale normale.^[49] Non sono state osservate differenze significative nel contributo dei sottotipi dei recettori nel tessuto patologico durante le contrazioni del detrusore. Gli esperimenti con il carbacolo hanno indicato che la funzione mediata dai recettori muscarinici era potenziata nei tessuti con DO neurogenica e idiopatica rispetto ai tessuti vescicali normali in vitro. L'uso dell'antagonista selettivo del recettore M3, 4-DAMP, ha ridotto la risposta contrattile al carbacolo sia nella vescica normale che in quella con DO neurogenica e idiopatica. L'antagonista selettivo del recettore M₂, metoctramina, è stato meno efficace in tutti i tessuti. Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nei risultati ottenuti con i due antagonisti.^[50] Questo suggerisce che i recettori M₂ potrebbero svolgere un ruolo indiretto nella mediazione delle risposte contrattili.

Ricerche in vitro su tessuti vescicali umani e di cavia hanno portato alla teoria che un sistema di cellule interstiziali, simile alle cellule interstiziali di Cajal presenti nell'intestino (miofibroblasti), potrebbe amplificare e coordinare l'attività autonoma del detrusore.^[51]^[52]^[53] Inoltre, evidenze immunocitochimiche provenienti da roditori hanno dimostrato la presenza di recettori M3 sulle cellule interstiziali nello strato suburoteliale.^[54] Si è ipotizzato che queste cellule, che esprimono recettori M3, possano contribuire alla generazione di contrazioni periodiche e che possano essere attivate dall'acetilcolina prodotta e rilasciata dall'urotelio/suburotelio.^[55] Secondo questa ipotesi, queste cellule potrebbero attivare l'attività periodica, mentre i neuroni che rilasciano ATP e peptidi all'interno della rete di cellule interstiziali modulerebbero le sensazioni vescicali. È stato dimostrato, ad esempio, che l'attivazione dei recettori colinergici nelle cellule epiteliali dei felini facilita il rilascio di ATP^[56], che a sua volta potrebbe attivare i nervi afferenti o i miofibroblasti adiacenti. Pertanto, l'attività periodica inappropriata potrebbe contribuire alla DO e potrebbe essere responsabile della sensazione di "urgenza".

I recettori muscarinici sono anche localizzati pregiunzionalmente sui terminali nervosi colinergici all'interno della vescica, dove i recettori M1 facilitano il rilascio di neurotrasmettitori e i recettori M₂/M₄ ne inibiscono il rilascio.^[57]^[58] Tuttavia, il ruolo funzionale di questi recettori pregiunzionali rimane ancora poco chiaro.^[57]^[59] Studi in vitro suggeriscono che il recettore M₁ sia un importante modulatore del rilascio di acetilcolina e che durante un aumento del traffico nervoso possa favorire una minzione più efficiente. Inoltre, ci sono evidenze che suggeriscono che i recettori pregiunzionali facilitatori possano subire delle modificazioni dopo una lesione del midollo spinale.^[60] I recettori M₃ ad alta affinità pregiunzionali sui terminali nervosi colinergici vengono sovraespressi nelle vesciche di ratti con lesione cronica del midollo spinale, prendendo il posto dei recettori muscarinici M₁ a bassa affinità.^[61] Al contrario, si ipotizza che i recettori pregiunzionali inibitori M₂ e M₄ possano favorire la conservazione dell'urina, con un'attività potenziata in situazioni di traffico nervoso a bassa frequenza, ad esempio in condizioni patologiche come la denervazione vescicale o lesioni del midollo spinale.^[62]

È evidente che il controllo della funzione vescicale normale e patologica e il ruolo funzionale dei recettori muscarinici sono estremamente complessi. Non si sa ancora se l'efficacia degli agenti antimuscarinici nel trattamento della OAB sia specifica per un effetto sui recettori M₃ presenti nel muscolo detrusore o se anche altri siti recettoriali, come i nervi sensoriali o l'urotelio/suburotelio, contribuiscano all'effetto terapeutico.

Ghiandole salivari

Il sistema parasimpatico svolge un ruolo cruciale nella produzione di saliva attraverso l'attivazione delle cellule sierose e mucose delle strutture acinari delle ghiandole salivari^[63], nonché delle cellule sierose presenti nelle ghiandole parotidi. Diversi studi su esseri umani e roditori hanno evidenziato la presenza dei recettori M₁ e M₃ nelle ghiandole salivari, con una predominanza dei recettori M₃ nelle ghiandole parotidi.^[64]^[65]^[66] Inoltre, studi funzionali su topi e ratti hanno dimostrato che la secrezione della ghiandola sottomandibolare è mediata dai recettori M₁ e M₃, mentre la secrezione della ghiandola parotide avviene principalmente tramite i recettori M₃ (e, eventualmente, M₄).^[67]^[68]^[69] L'attendibilità di tali risultati è confermata dalla loro riproducibilità in diverse modalità di stimolazione della salivazione, sia mediante stimolazione elettrica del sistema parasimpatico che attraverso l'utilizzo di oxotremorina o pilocarpina. Pertanto, i recettori M₃ sono fondamentali per il controllo sia delle secrezioni ad alta e bassa viscosità che del volume di saliva, mentre i recettori M₁ svolgono un ruolo preponderante nella lubrificazione ad alta viscosità. Queste osservazioni sono state supportate da studi preclinici su ratti e gatti, i quali hanno dimostrato che l'uso di farmaci antagonisti selettivi dei recettori M₃ inibisce parzialmente, ma non completamente, le risposte salivari indotte da carbacolo o stimolazione elettrica.^[70]^[71]

Nonostante la salivazione sia principalmente mediata dai recettori M₃, l'importanza funzionale di diversi sottotipi di recettori muscarinici nella quantità e qualità della secrezione salivare è evidenziata dal fatto che la salivazione indotta dagli agonisti (utilizzando oxotremorina, pilocarpina o isoproterenolo) è ridotta nel topo privo del recettore M₃, ma la cavità buccale rimane lubrificata.^[68]^[72] Al contrario, i topi privi dei recettori M₁ e M₄ mostrano una risposta intermedia, mentre i topi privi dei recettori M₂ e M₅ presentano una salivazione normale.^[68] Poiché la salivazione indotta dalla pilocarpina è annullata nei topi con doppia delezione dei recettori M₁/M₃^[69] e la secrezione salivare massima indotta dal carbacholo richiede sia i recettori M₁ che M₃^[73], è evidente che la salivazione è mediata da due diversi recettori muscarinici postgiunzionali. Oltre ai recettori postgiunzionali, sono presenti recettori M₂ e M₁ neuroni che innervano le ghiandole salivari. Questi recettori neuronali hanno un ruolo contributivo nella salivazione inibendo (M₂) o potenziando (M₁) il rilascio di acetilcolina dai nervi.^[74] Nel contesto clinico, alcuni studi hanno mostrato che gli antagonisti selettivi e non selettivi dei recettori muscarinici M₃ (con attività su entrambi i recettori M₁ e M₃) sembrano ridurre la salivazione in proporzioni simili nei pazienti.^[75]^[76]^[77] Al contrario, in uno studio crossover su 65 pazienti con OAB che confrontava darifenacin con ossibutinina, il trattamento con ossibutinina a rilascio immediato (IR) 5 mg tre volte/die è stato associato a una significativa riduzione (P<0.05) del flusso salivare rispetto a darifenacin a rilascio controllato (CR) (15 mg/die o 30 mg/die).^[78] È possibile che, rispetto all'antagonismo di entrambi i sottotipi di recettori, il risparmio dei recettori M1 nelle ghiandole salivari possa contribuire a mantenere una lubrificazione sufficiente per alleviare la sensazione e la gravità della bocca secca. Ciò è supportato da basse percentuali di interruzione del trattamento per bocca secca (<3%) durante il trattamento con darifenacin, basato su un'analisi combinata di tre studi su darifenacin.^[79]

Apparato gastrointestinale

Anche se è stato dimostrato che il muscolo liscio dell'intestino contiene tutti e cinque i sottotipi di recettori muscarinici in proporzioni diverse nei cavie^[80], si ritiene che i recettori M₂ e M₃ siano i più importanti dal punto di vista funzionale nell'uomo. Similmente alla vescica, i recettori M₂ superano di gran lunga la popolazione dei recettori M₃ in una proporzione fino a 4:1 nell'uomo,^[81]^[82] ma i dati provenienti da studi condotti su roditori e cani suggeriscono che il recettore M₃ sembra svolgere un ruolo predominante nella stimolazione colinergica della motilità gastrointestinale.^[83]^[84]^[85]^[86] Pertanto, l'antagonismo di questi recettori potrebbe contribuire a una riduzione del transito colico. Un ruolo funzionale per gli altri sottotipi di recettori muscarinici, in particolare il recettore M₂, sta iniziando a emergere.^[72]^[87] Infatti, la ricerca in vitro utilizzando il muscolo liscio murino ha indicato che i recettori M₂ possono avere un contributo maggiore alla contrattilità del tratto gastrointestinale rispetto alla vescica.^[72]

Numerosi altri meccanismi di segnalazione, mediati da una varietà di neurotrasmettitori nel sistema nervoso enterico, sembrano svolgere un ruolo importante nel controllo fisiologico della funzione gastrointestinale. I recettori serotoninergici (5-HT) sono stati dimostrati essere importanti nel controllo della motilità e della sensibilità gastrointestinale. Ad esempio, il sottotipo di recettore 5-HT4 media effetti eccitatori^[88] e influenza direttamente la secrezione gastrointestinale. Altri meccanismi di segnalazione implicati nel controllo della funzione gastrointestinale includono la Sostanza P e la neurochinina (NK) A che agiscono sui recettori NK₁ e NK₂, e l'inibizione del rilascio di ossido nitrico. L'interazione complessa tra questi meccanismi aiuta a spiegare perché i topi privi di recettori M3 non presentano problemi gastrointestinali evidenti.^[72]

Analogamente alla vescica, molte lacune di conoscenza persistono riguardo al ruolo funzionale dei recettori muscarinici e al contributo di sottotipi specifici all'interno del tratto gastrointestinale. Questi includono il ruolo dei recettori muscarinici espressi dalle cellule interstiziali di Cajal e dai neuroni enterici, il ruolo dei recettori M₄ e M₅ sul muscolo liscio e i meccanismi di compensazione a lungo termine per la privazione muscarinica. Nel contesto clinico, la stipsi dopo terapia con antagonisti muscarinici viene spesso riportata come uno degli eventi avversi muscarinici classici. In un'analisi combinata di studi clinici con dose fissa con l'antagonista selettivo del recettore M₃ darifenacin, è stato osservato un aumento nell'incidenza segnalata di stipsi rispetto al placebo (incidenza per tutte le cause del 14,8% e del 21,3% per darifenacin CR 7,5 e 15 mg/die, rispettivamente, rispetto al 6,2% per il placebo).^[79] Sebbene l'incidenza di stipsi sembri essere più alta con darifenacin rispetto ad altri antimuscarinici, un confronto clinico tra darifenacin e l'antagonista non selettivo del recettore muscarinico tolterodina IR ha mostrato che i due agenti erano associati a incidenze simili di uso di lassativi per stipsi e di interruzioni per stipsi.^[89] Tuttavia, ulteriori studi dettagliati sono necessari per indagare gli effetti clinici comparativi degli antagonisti selettivi del recettore M₃ e non selettivi del recettore muscarinico sul tratto gastrointestinale.

Encefalo

I recettori muscarinici nel cervello attivano una molteplicità di vie di segnalazione importanti per la modulazione dell'eccitabilità neuronale, la plasticità sinaptica e la regolazione di feedback del rilascio di acetilcolina. Tutti e cinque i sottotipi di recettori muscarinici sono espressi nel cervello.^[90] Ad esempio, i recettori M₁ sono più abbondanti nel neocorteccia, nell'ippocampo e nel neostriato, mentre i recettori M₂ si trovano in tutto il cervello. Al contrario, i livelli di recettori M₃ sono bassi, mentre i recettori M₄ sono abbondanti nel neostriato, e i recettori M₅ sono stati localizzati nei neuroni di proiezione della substantia nigra, pars compacta, dell'area tegmentale ventrale e dell'ippocampo.

Localizzazione dei recettori muscarinici all'interno dell'encefalo:^[91]

M₁: Abbondante nella neocorteccia, nell'ippocampo e nel striato

Cellule piramidali
Una piccola frazione sembra essere presente su assoni e terminali

M₂: Presente in tutto l'encefalo

Autorecettore (inibitorio) nell'ippocampo e nella corteccia
Terminali non-colinergici nell'ippocampo, nella corteccia e nel bulbo olfattorio
Prosencefalo basale (ad esempio, neuroni gabaergici nel corteccia visiva)
Talamo

M₃: Livelli bassi in tutto l'encefalo

Ippocampo
Talamo
Neuroni gabaergici striatali

M₄: Abbondante nello striato; presente anche nella corteccia e nell'ippocampo

Autorecettore (inibitorio) nello striato
Neuroni striatali medio-spinosi
Ippocampo

M₅: Neuroni di proiezione della substantia nigra, pars compacta e dell'area ventrale tegmentale; presente anche nell'ippocampo

Terminali dopaminergici stimolatori nell'accumbens e nello striato GABA, acido gamma-amminobutirrico

I recettori muscarinici presenti nel sistema nervoso centrale (SNC) partecipano attivamente ai processi cognitivi superiori, inclusi l'apprendimento e la memoria. La comunità scientifica concorda generalmente sul fatto che i recettori M1 rivestano un ruolo funzionale rilevante in questo ambito. Ad esempio, l'interferenza con i recettori M₁ centrali mediante l'uso di pirenzepina somministrata direttamente nell'ippocampo ha determinato una compromissione della memoria spaziale in modelli di ratti.^[92] Inoltre, è stato osservato che i topi privi del recettore M₁ manifestano difetti in vari processi cognitivi,^[93] mentre l'uso di agonisti del recettore M₁ ha dimostrato di invertire l'impairment dell'apprendimento e della memoria spaziale in modelli animali di malattia di Alzheimer.^[94] Studi clinici hanno segnalato che l'impiego di un agonista dei recettori M₁/M₄ ha migliorato le funzioni cognitive nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer, valutate tramite scale di gravità della malattia. Tuttavia, è importante notare che tale trattamento è stato associato a una frequente comparsa di effetti collaterali sistemici.^[95] Pertanto, l'antagonismo selettivo dei recettori M₁ a livello centrale può comportare disfunzioni cognitive e altri eventi avversi nel SNC. Questi effetti sono sempre più associati agli agenti antimuscarinici con un'elevata affinità per i recettori M₁.^[96]^[97]^[98]

Inoltre, l'attività dei recettori M₂ nel SNC potrebbe contribuire anch'essa al deterioramento delle funzioni cognitive, poiché i topi privi di tali recettori mostrano deficit cognitivi.^[99] Uno studio successivo ha ulteriormente approfondito queste scoperte, rilevando un deficit nella flessibilità comportamentale, nella memoria di lavoro e nella plasticità dell'ippocampo nei topi privi del recettore M₂.^[100]

Benché non sia possibile replicare tali studi negli esseri umani, hanno dimostrato che i pazienti affetti da malattia di Parkinson, trattati per oltre 2 anni con agenti antimuscarinici meno selettivi come orfenadrina, ossibutinina e triexifenidile, presentano maggiori segni patologici associati alla malattia di Alzheimer rispetto ai pazienti non trattati con tali agenti.^[101] Questi risultati suggeriscono che sia i recettori M₁ che i recettori M₂ nel SNC svolgano un ruolo funzionale cruciale nelle funzioni cognitive. In contrasto, i topi privi del recettore M₃ mostrano un normale funzionamento cognitivo e comportamentale.^[102]

È importante sottolineare che l'antagonismo dei recettori muscarinici M₁ e M₂ nell'encefalo dipende non solo dall'affinità del farmaco per questi recettori, ma anche dalla concentrazione del farmaco all'interno del sistema nervoso centrale (SNC). Ciò è determinato dall'equilibrio tra la penetrazione del farmaco attraverso la barriera emato-encefalica (BEE) e la fuoriuscita dal SNC. Pertanto, la dimensione molecolare, la polarità e la lipofilia, nonché la specificità per la pompa di efflusso della glicoproteina P, possono influenzare il rischio di effetti avversi del SNC con i farmaci antimuscarinici. Tuttavia, i livelli di farmaco nel SNC possono variare in situazioni in cui la BEE diventa "permeabile" a seguito di danni (ad esempio, in condizioni di stress, età avanzata o presenza di patologie comorbide come il diabete o la sclerosi multipla).^[103]^[104]^[105]^[106]^[107]^[108]

I meccanismi implicati nell'aumento della permeabilità della BEE includono il restringimento dell'epitelio accompagnato dall'apertura delle giunzioni strette e la dilatazione dei vasi sanguigni, che comporta un aumento del flusso sanguigno e del trasporto, come mostrato in un modello di ratto. Altri meccanismi potrebbero includere un'attività pinocitotica potenziata, che si osserva con l'avanzare dell'età. Di conseguenza, tutti gli antagonisti dei recettori antimuscarinici, indipendentemente dalle loro proprietà fisico-chimiche, hanno il potenziale per attraversare la BEE, sebbene il livello di affinità/concentrazione sierica necessario per influenzare i recettori muscarinici che mediano la funzione cognitiva richieda ulteriori indagini. Tuttavia, le evidenze disponibili suggeriscono che una questione chiave per ridurre al minimo eventuali eventi avversi cognitivi con gli agenti antimuscarinici sarebbe il risparmio del recettore M₁.^[105]^[109]

Meccanismo d'azione

I recettori muscarinici si trovano negli organi bersaglio del sistema parasimpatico e in alcuni bersagli simpatici, come le ghiandole sudoripare eccrine (che producono abbondante secrezione nella termoregolazione per dissipare il calore) e i vasi sanguigni nei muscoli scheletrici (che vengono dilatati). I recettori muscarinici dell'acetilcolina nel sistema nervoso periferico si trovano principalmente sulle cellule effettori del sistema autonomo innervate dai nervi parasimpatici postgangliari. I recettori muscarinici sono presenti anche nei gangli e su alcune cellule, come le cellule endoteliali dei vasi sanguigni che ricevono poca o nessuna innervazione colinergica. All'interno del sistema nervoso centrale (SNC), l'ippocampo, la corteccia e il talamo presentano alte densità di recettori muscarinici. Inizialmente, gli studi e la ricerca nei confronti dei recettori muscarinici sono stati caratterizzati mediante l'analisi delle risposte di cellule e tessuti periferici e nel SNC. Gli effetti differenziali di due agonisti muscarinici, bethanechol e McN-A-343, sul tono dello sfintere esofageo inferiore hanno portato alla designazione iniziale dei recettori muscarinici come M1 (ganglionico) e M2 (cellula effettore). La base della selettività di questi agonisti è ancora poco chiara, poiché vi sono poche prove che gli agonisti discriminino in modo apprezzabile tra i sottotipi dei recettori muscarinici.^[110]^[111] Tuttavia, successivi studi di legame con radioligandi hanno rivelato definitivamente popolazioni distinte di siti di legame degli antagonisti.^[112]

In particolare, una regione nell'estremità carbossiterminale del terzo loop intracellulare del recettore è stata implicata nella specificità dell'accoppiamento con la proteina G e mostra un'ampia omologia tra i recettori M1, M3 e M5 e tra i recettori M2 e M4. Regioni conservate nel secondo loop intracellulare conferiscono anche la specificità per il corretto riconoscimento della proteina G. Sebbene la selettività non sia assoluta, la stimolazione dei recettori M1 o M3 provoca l'idrolisi dei polifosfoinositidi e la mobilizzazione del calcio intracellulare come conseguenza dell'attivazione della via Gq-PLC; questo effetto a sua volta provoca una varietà di eventi mediati dal calcio, direttamente o come conseguenza della fosforilazione di proteine bersaglio. Al contrario, i recettori muscarinici M2 e M4 inibiscono l'adenilato ciclasi e regolano specifici canali ionici (ad esempio, l'aumento della conduttanza del K+ nel tessuto atriale cardiaco) attraverso subunità rilasciate da proteine G sensibili alla tossina del pertosse (Gi e G0) che sono distinte dalle proteine G utilizzate dai recettori M1 e M3.^[113] In particolare, l'antagonista muscarinico pirenzepina si è dimostrato legare con alta affinità ai siti nella corteccia cerebrale e nei gangli simpatici (M1), ma con una minore affinità per i siti nel muscolo cardiaco, nel muscolo liscio e in varie ghiandole. Questi dati spiegano la capacità della pirenzepina di bloccare le risposte indotte dall'agonista che sono mediate dai recettori muscarinici nei gangli simpatici e mienterici a concentrazioni considerevolmente inferiori rispetto a quelle richieste per bloccare le risposte che derivano dalla stimolazione diretta dei recettori negli organi effettori vari. Sono ora disponibili antagonisti che possono discriminare ulteriormente tra i diversi sottotipi di recettori muscarinici. Ad esempio, la tripitramina mostra selettività per i recettori muscarinici M2 cardiaci rispetto ai recettori muscarinici M3, mentre la darifenacina è relativamente selettiva nell'antagonizzare i recettori muscarinici M3 delle ghiandole e del muscolo liscio rispetto ai recettori M2.^[6]^[7]

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