Dopo la morte della madre, gli affari del regno vennero affidati a due tutori: Leneo, uno schiavo affrancato di origini siriane, ed Euleo, un eunuco probabilmente anche lui di origini orientali.[7] I due ministri ebbero la temerarietà di dichiarare guerra contro Antioco IV Epifane, re di Siria, nella vana speranza di riconquistare le province della Celesiria e della Fenicia, che erano state strappate da suo padre alla monarchia egizia. Al contrario dei propositi dei due ministri, l'esercito egizio fu completamente sconfitto in breve tempo presso Pelusio e la totale vittoria aprì la strada ai seleucidi per avanzare in tutto il Basso Egitto; in questo modo nel 170 a.C. Antioco si portò fino a Menfi e la occupò. Il giovane re Tolomeo cadde nelle mani di Antioco, il quale lo trattò con gentilezza e rispetto. Nel 169 a.C. Antioco depose Tolomeo e si fece incoronare re d'Egitto.
La cosa provocò una rivolta ad Alessandria, dove fu proclamato re il fratello di Tolomeo VI, con il nome di Tolomeo Evergete II, detto il Fiscone. Quando Antioco si ritirò, i due fratelli governarono insieme alla sorella Cleopatra II per alcuni anni sotto il controllo di Roma. Nel 164 il Filometore fu cacciato, ma tornò l'anno dopo, cedendo al fratello Cirene e la Libia. Nel 155 Tolomeo VI sconfisse definitivamente il fratello. Dopo una fortunata campagna iniziata nel 150 a.C., venne nominato re di Siria insieme con Demetrio II. Morì a seguito delle ferite riportate nella battaglia di Antiochia nel 145 a.C..