|
Дактиномицин
Дактиномицин (актиномицин D) — антибиотик, продуцируемый бактерией Streptomyces antibioticus и используемый как цитостатический препарат в терапии некоторых онкологических заболеваний. Первый антибиотик, у которого была обнаружена противоопухолевая активность.[1] Токсичность актиномицина D препятствует его использованию в качестве собственно антибиотика для лечения инфекционных заболеваний. С 2012 года дактиномицин исключён из Перечня ЖНВЛП. История открытия и изученияВ 1940 г. Зельман Ваксман и Гарольд Вудруфф выделили из Streptomyces antibioticus антибиотик, названный впоследствии актиномицином А. Позже было установлено, что этот микроорганизм продуцирует множество антибиотиков-актиномицинов (всего их описано около 100). Строение молекулы актиномицина D было установлено в 1957 г.[2] В 60-70-е годы XX века был осуществлён полный синтез некоторых представителей актиномицинов (включая актиномицин D)[3][4]. В середине 80-х годов XX века был установлен механизм проявления этим соединением своей биологической активности[5]. Физические свойства По внешнему виду актиномицины - оранжево-красные мелкокристаллические вещества. Светочувствительны (разлагаются на свету). Температура плавления - 235-2500С (актиномицин D - 235,5-236,60С). Плавление сопровождается медленным термическим разложением (выше 2500С разлагаются полностью). Хорошо растворимы в бензоле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, дмсо. Умеренно - в этаноле. Не растворимы в воде[6]. Химическое строениеАктиномицины представляют собой ацилированный циклопентапептидами актиноцин (2-амино-4,6-диметил—3-оксофеноксазин-1,9-дикарбоновая кислота). Пентапептидные циклы замкнуты между гидроксигруппой L-треонина и карбоксильной группой N-метил-L-валина. Многообразие актиномицинов обусловлено различиями в аминокислотном составе пентапептидных циклов и последовательностью аминокислот в них. Наиболее часто в их составе представлены: L-треонин, N-метил-L-валин, саркозин, L-пролин, D-валин, D-аллоизолейцин, L-гидроксипролин[6]. ПолучениеАктиномицины получают путём промышленного культивирования штаммов-продуцентов актиномицетов. Как правило, штаммы-продуценты вырабатывают смеси актиномицинов, состав которых зависит не только от свойств самого штамма, но и от характера питательной среды и продолжительности культивирования. Антибиотики экстрагируют из культуральной среды органическими растворителями и выделяют в индивидуальном виде методами препаративной хроматографии. Дактиномицин получают культивированием Actinomyces parvullus[6]. Механизм действияИнгибирует клеточную пролиферацию путём образования стабильного комплекса с ДНК и нарушения ДНК-зависимого синтеза РНК (транскрипции). В ходе связывания с ДНК плоская (феноксазиновая) часть молекулы антибиотика встраивается (интеркалирует) между параллельными плоскостями пар оснований ДНК. Стабильность образующегося комплекса (за счёт гидрофобных взаимодействий) увеличивают пептидные лактоны, которые входят в малую бороздку спирали ДНК, охватывая при этом около 6 пар оснований. В результате такой интеркаляции спираль ДНК частично раскручивается (приблизительно на 12 градусов). Связывание актиномицина D с ДНК является обратимым, поскольку обеспечивается только нековалентными взаимодействиями (водородные связи феноксазиновой части молекулы антибиотика и гидрофобные взаимодействия пептидных частей с ДНК), но диссоциация (распад) образующегося при этом комплекса очень кинетически медленная, что на практике позволяет считать связывание необратимым. Образование комплекса в сочетании с частичным раскручиванием спирали ДНК и обеспечивают замедление транскрипции, что находит своё выражение в остановке клеточного деления[2][5]. Выраженная способность останавливать деление клеток лежит в основе использования дактиномицина в химиотерапии раковых заболеваний.  Поскольку строение спирали ДНК одинаково как у про-, так и у эукариот, то актиномицины не обладают избирательностью действия в отношении прокариот, что препятствует их использованию в качестве собственно антибиотиков. При этом показано, что актиномицины обладают высокой антибактериальной активностью в отношении широкого спектра видов и штаммов бактерий (при концентрациях в культуральной среде свыше 0,1 мкг/мл начинают подавлять размножение грамположительных бактерий, а свыше 1 мкг/мл - грамотрицательных)[6]. У них выявлены и фунгицидные свойства[7]. Высокая токсичность (LD50 0,5-1,3 мг/кг массы тела для мышей при внутривенном введении)[6], проявляющаяся в виде разнообразных и серьёзных побочных эффектов, препятствует использованию актиномицинов в терапии инфекционных заболеваний у человека. ФармакокинетикаВ значительной степени связывается с белками тканей. Метаболизируется слабо. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. T½ составляет 36 ч. Выводится с желчью — 50 % в неизменённом виде, почками — 10 % в неизменённом виде. ПоказанияОпухоль Вильмса, рабдомиосаркома, хориокарцинома (в том числе метастатическая), метастатическая несеминоматозная карцинома яичек, саркома Капоши, опухоль Юинга, меланома, гроздевидная саркома, рак яичника, рак тела матки (в составе комбинированной и/или комплексной терапии). Режим дозированияУстанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии. Побочное действиеСо стороны пищеварительной системыТошнота, рвота, хейлит, эзофагит, язвенный стоматит, фарингит, анорексия, дисфагия, боли в животе, диарея, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, проктит. Со стороны системы кроветворенияАнемия (вплоть до апластической анемии), агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, ретикулоцитопения. Со стороны репродуктивной системыДерматологические реакцииМестные реакцииНекроз тканей (при экстравазации). ПрочиеОбщее недомогание, утомляемость, вялость, лихорадка, мышечные боли, гипокальциемия, гиперурикемия и нефропатия. ПротивопоказанияВетряная оспа, опоясывающий герпес, выраженные нарушения функции печени, беременность, повышенная чувствительность к дактиномицину. Не применяют у новорожденных и детей грудного возраста. Беременность и лактацияДактиномицин противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период приема дактиномицина. В экспериментальных исследованиях выявлено тератогенное, мутагенное и эмбриотоксическое действие дактиномицина. Особые указанияЛечение проводится под строгим контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми средствами. С осторожностью применяют дактиномицин у пациентов с подагрой или нефролитиазом (в том числе в анамнезе). В период лечения необходимо контролировать степень миелодепрессии, а также функции печени и почек, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Имеются сообщения о том, что дактиномицин может искажать результаты биологических проб, используемых для определения концентрации антибактериальных препаратов в плазме крови. На фоне терапии не рекомендуют проводить вакцинацию пациента и членов его семьи. При применении дактиномицина совместно с лучевой терапией возможно учащение токсических реакций со стороны ЖКТ и костного мозга. Особая осторожность необходима при назначении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии правосторонней опухоли Вильмса, поскольку при этом отмечались гепатомегалия и повышенная активность АСТ. Дактиномицин применяют также с помощью метода изолированной перфузии и вводят самостоятельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами либо в качестве паллиативного лечения, либо как дополнение к хирургическому лечению. При введении с помощью перфузии в отдельных случаях дактиномицин обеспечивает более эффективное временное улучшение, чем его системное применение. Лекарственное взаимодействиеПри одновременном применении дактиномицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта. При сочетанном применении с доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия. При одновременном применении с урикозурическими средствами повышается риск возникновения нефропатии. Примечания
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
