HUD игры, в частности, находящиеся у краев экрана шкалы здоровья, оставшихся боеприпасов, радара, изображает внутренности гермошлема Самус с отображением данных в буквальном смысле на смотровом стекле. Помимо обычного режима видения, игрок может переключаться между тремя дополнительными режимами видения. Сканирующее видение позволяет получать текстовую информацию о разных объектах в игре; командное видение дает возможность дистанционно отдавать приказы кораблю Самус, например, расстрелять ракетами преграду или переместить в другое место уровня тяжелый объект. С помощью рентгеновского видения игрок может видеть сквозь некоторые преграды и находить уязвимые места врагов.
Как и в предыдущих играх серии, Самус может сворачиваться в компактный клубок (англ.Morph Ball), при этом игра переходит в режим от третьего лица. В этом режиме нельзя стрелять, но можно закладывать бомбы, уничтожающие врагов, но не наносящие урона самой героине. В режиме клубка можно закатываться в узкие проходы и перемещаться по трубопроводам. Многие места игры представляют собой физические головоломки, где, манипулируя бомбами и режимом ускорения клубка, нужно преодолеть систему препятствий.
Действие игры происходит спустя полгода после конца Metroid Prime 2: Echoes и до начала Metroid II: Return of Samus. Главная героиня Самус Аран присоединяется к группе охотников за головами, нанятых Галактической Федерацией. После атаки космических пиратов, возглавляемых Тёмной Самус (англ.Dark Samus) — призрачным двойником героини — другие члены отряда исчезают. Самус должна посетить несколько планет, атакованных пиратами, и выяснить, что происходит. По ходу сюжета Самус осознаёт, что за пиратами и Тёмной Самус стоит куда больший враг — разумная неорганическая субстанция под названием фазон (англ.Phason), пытающаяся поглотить всю жизнь в галактике. Самус сама оказывается зараженной фазоном и должна уничтожить угрозу или умереть.
Игра Metroid Prime: Federation Force для Nintendo 3DS, разработанная студией Next Level Games, была анонсирована на выставке E3 2015[28]; продюсер серии Metroid Prime Кэнсукэ Танабэ заявил: «на этот раз мы делаем историю о Галактической Федерации»[29]. Комментируя концовку Corruption, Танабэ отметил, что хотел бы создать историю, в центре которой будут Самус и Сайлюкс[29]: «между ними что-то происходит. Я хочу сделать игру, которая затронет [это]»[28][30]. Танабэ добавил, что Nintendo не планирует выпускать следующую игру серии для Wii U, заявив, что «скорее всего, она выйдет на консоли Nintendo NX»[29].
13 июня 2017 года во время презентации Nintendo Spotlight на выставке E3 2017 компания объявила, что в разработке находится Metroid Prime 4 для системы «NX» (ныне известна как Nintendo Switch)[31]. В разработке игры не принимала студия Retro Studios, однако продюсер серии Кэсукэ Танабэ сохранил свою роль[32]. Разработкой игры занималась студия Bandai Namco Studios Singapore, в которую входили некоторые сотрудники, работавшие над отменённой игрой Star Wars 1313[33]. В январе 2019 года Nintendo объявила, что разработка игры была перезапущена с нуля, а за разработку игры вновь стала отвечать студия Retro Studios[34].
