65-та експедиція з початку складалась з 7 космонавтів — екіпажів кораблів SpaceX Crew-1 та Союз МС-18, які працювали у складі МКС-64. 24 квітня до них приєдналися ще 4 космонавти на кораблі SpaceX Crew-2. 2 травня екіпаж SpaceX Crew-1 повернувся на Землю та у складі 65-ї експедиції знову стало 7 космонавтів. 5 жовтня до МКС прибуло троє осіб кораблем Союз МС-19 та на станції стало 10 осіб.
17 квітня 2021 року о 01:34 (UTC) корабель Союз МС-17 із трьома космонавтами на борту (Сергій Рижков, Сергій Кудь-Свєрчков, Кетлін Рубінс) відстикувався від станції. З цього моменту розпочалась робота 65-ї експедиції.[1]
24 квітня о 09:08 (UTC) корабель SpaceX Crew-2 із чотирма космонавтами на борту (Роберт Кімбро, Кетрін Макартур, Акіхіко Хосіде Тома Песке) пристикувався до станції. Він стартував з мису Канаверал напередодні. Екіпаж 65-ї експедиції став нараховувати 11 осіб.[2].
27 квітня американська космонавтка Шеннон Вокер передала командування МКС японцю Акіхіко Хосіде[3].
2 травня 0 8:35 (UTC) корабель SpaceX Crew-1 із чотирма космонавтами на борту (Майкл Гопкінс, Віктор Гловер, Ногуті Соїті та Шеннон Вокер) відстикувався від станції та за декілька годин успішно приводнився біля берегів США. У складі 65-ї експедиції продовжили працювати 7 космонавтів.[4].
2 червня російські космонавти Олег Новицький та Петро Дубров здійснили вихід у відкритий космос тривалістю 7 год. 19 хв. Під час нього виконано поточні роботи щодо підтримання станції, встановлено обладнання для проведення наукових експериментів та здійснено підготовку до подальшого стикування модуля Наука.[5].
5 червня о 09:09 (UTC) до МКС пристикувався вантажний корабель SpaceX CRS-22. Він доставив на борт 3328 кг корисного навантаження, серед нього — продукти харчування, матеріали для наукових досліджень, обладнання і деталі станції, 3 малих супутника[6].
16 червня космонавти Роберт Кімбро і Тома Песке здійснили вихід у відкритий космос тривалістю 7 год. 15 хв., у ході якого почали встановлювати нову панель сонячної батареї[7].
20 червня космонавти Роберт Кімбро і Тома Песке під час робіт у відкритому космосі завершили встановлення нової панелі сонячної батареї. Роботи тривали 6 год. 28 хв.[8]
29 червня о 16:32 (UTC) за допомогою крана Канадарм2 від станції було від'єднано вантажний корабель Cygnus місії NG-15. Він був пристикований до МКС протягом 127 діб.[9]
2 липня вантажний корабель Прогрес МС-17 пристикувався до станції. Його було запущено 30 червня та він доставив на борт МКС понад 2,5 тонн корисного навантаження. У тому числі: паливо, питну воду, кисень та 1509 кг різноманітного обладнання, продукти харчування тощо.[10]
8 липня о 14:45 (UTC) вантажний корабель SpaceX CRS-22 від'єднався від станції. Він перебував пристикованим до МКС протягом 33 днів та поверне на Землю результати наукових експериментів.[11]
26 липня о 14:51 (UTC) зв'язка зі стикувального модуля «Пірс» та вантажного корабля Прогрес МС-16 від'єдналась від модуля «Звєзда» станції. Модуль «Пірс» перебував у складі МКС з 2001 року. Він став першим модулем, під'єднаним від станції. Дана операція дозволила звільнити стикувальний вузол модуля «Звєзда» для подальшого стикування модуля «Наука». Модуль «Пірс» та корабель Прогрес МС-16 за декілька годин згоріли у щільних шарах атмосфери.[12]
29 липня о 13:29:01 (UTC) до МКС пристикувався російський багатоцільовий лабораторний модуль «Наука». Його було запущено на орбіту 21 липня.[13] Через 2 години після стикування на модулі «Наука» стався інцидент, пов'язаний із позаплановим ввімкненням його двигунів; це призвело до втрати орієнтації МКС та зв'язку з Центром управління польотами. Двигуни модуля вимкнулися лише після закінчення палива. Для відновлення орієнтації МКС були задіяні двигуни модуля «Звєзда» та вантажного корабля «Прогрес»[14].
12 серпня о 10:07 (UTC) до станції пристикувався вантажний корабель Cygnus місії NG-16 — спочатку його було захоплено краном-маніпулятором Канадарм2, а потім приєднано до модуля Юніті. Корабель доставив до МКС 3723 кг корисного вантажу, серед якого — продукти харчування і речі для екіпажу, матеріали для наукових досліджень, обладнання і деталі станції тощо.[15].
30 серпня о 14:42 (UTC) до МКС пристикувався вантажний корабель SpaceX CRS-23. Стикування відбулось в автоматичному режимі під контролем астронавтів НАСА Шейн Кімбро і Меган Макартур. Корабель доставив до станції понад 2207 кг корисного навантаження, серед якого — матеріали для наукових досліджень, продукти харчування тощо.[16]
3 вересня російські космонавти Олег Новицький і Петро Дубров здійснили вихід у відкритий космос тривалістю 7 год. 54 хв. Вони здійснювали роботи щодо інтеграції до МКС нещодавно пристикованого модуля «Наука».[17]
9 вересня російські космонавти Олег Новицький і Петро Дубров здійснили вихід у відкритий космос у рамках продовження інтеграції до МКС модуля «Наука». Роботи тривали 7 год. 20 хв.[18]
12 вересня космонавти Акіхіко Хосіде і Тома Песке здійснили вихів у відкритий космос, що тривав 6 год. 54 хв.[19].
28 вересня здійснено перестиковку корабля Союз МС-18 з модуля «Рассвєт» до модуля «Наука». Для цього троє космонавтів (Олег Новицький, Петро Дубров та Марк Ванде Хей) зайняли свої місця в кораблі Союз МС-18, який відстикувався від станції та облетів її протягом 42 хвилин. Перестикування було потрібне для подальшого звільнення стикувального порту модуля «Рассвєт» для корабля Союз МС-19.[20]
30 вересня вантажний корабель SpaceX CRS-23 від'єднався від станції. На його борту результати наукових експериментів, які повинні повернутись на Землю вже 1 жовтня.[21].
4 жовтня японський космонавт Акіхіко Хосіде передав командування МКС французу Тому Песке[22].
5 жовтня о 12:22 (UTC) до станції пристикувався корабель Союз МС-19 із трьома людьми на борту — космонавтом Роскосмоса Антоном Шкаплеровим, кінорежисером Климом Шипенком та актрисою Юлією Пересільд. Корабель було запущено того ж дня з Байконура, зближення відбулось протягом менше ніж 3,5 години.[23] На борту МКС стало 10 осіб. Планується, що К. Шипенко та Ю. Пересільд будуть здійснювати на борту станції зйомки фільму «Виклик».
15 жовтня МКС тимчасово втратила орієнтацію в просторі при тестуванні двигунів російського пілотованого корабля Союз МС-18
17 жовтня 01:14:05 (UTC) корабель Союз МС-18 із трьома космонавтами на борту (Олег Новицький, Клим Шипенко і Юлія Пересільд) від'єднався від станції та за декілька годин успішно приземлився на території Казахстану.[24] На борту МКС залишилось працювати 7 космонавтів у складі експедиції-66.