У 1917 році у Києві за адресою вул. Новопавлівська, 10 (з 1961 року — вул. Юрія Коцюбинського, 10; сучасна вул. Володимира Винниченка) було споруджено Храм Святого Серця Христового УГКЦ, який у 1935 році комуністична влада знесла. У 1950-х роках на його місці спорудили нову будівлю Шевченківського райкому КПУ, в якій з 1992 по 2012 рр. працювало Посольство США в Україні.
30 вересня 2008 року Державний департамент США уклав контракт на будівництво нової будівлі посольства у Києві з компанією Бі Ел Гарберт Інтернешнл (B.L. Harbert International). Управління проєктом будівництва здійснювало Бюро з експлуатації закордонних будівель Державного департаменту США.
Проєкт нового комплексу Посольства США у Києві відповідає міжнародним та українським будівельним нормам та стандартам, а також додатковим вимогам до відповідних будівель Державного департаменту США.
Проєкт посольського комплексу США у Києві відповідає всім екологічним вимогам і отримає сертифікат LEEDs — відповідності енергоощадності та екологічним нормам.
У травні 2009 року відбулася церемонія закладання фундаменту посольського комплексу посольства США, за участі посла США Вільяма Тейлора. З жовтня 2009 року почалося будівництво головного корпусу, яке тривало 23 місяці. Посольський комплекс площею 15 тисяч квадратних метрів, розрахованих на більш, як 700 осіб персоналу.
29 лютого 2012 року відбулася церемонія офіційного відкриття нового посольства США по вулиці Авіаконструктора Ігоря Сікорського 4 під головуванням посла США в Україні Джона Теффта і заступника Державного секретаря США з питань менеджменту Патрика Кеннеді. Серед почесних гостей, були Голова Верховної Ради України Володимир Литвин, міністр закордонних справ України Костянтин Грищенко, голова Адміністрації Президента України Сергій Льовочкін, голова Київської міської державної адміністрації Олександр Попов, українська співачка Руслана Лижичко та заступник директора Бюро закордонних будівель Державного департаменту США Гезер Таунсенд.
У посольстві представлено колекцію робіт американських та українських художників, у тому числі художниць Оксани Мась і Тамари Бабак. Посольство має галерею мультикультурних українсько-американських зв'язків. У Посольстві США працюють приблизно 181 американець і понад 560 українців, у посольстві представлено більше десяти урядових міністерств і відомств США.
8 червня 2017 року на території посольства стався інцидент «з використанням невеликого запального пристрою», однак це не призвело до жодних пошкоджень майна, постраждалих серед персоналу не було. МЗС України рішуче засудило інцидент на території Посольства США в Києві, який міг завдати шкоди життю і здоров'ю співробітників дипустанови.[2].