Ramelteon

Ramelteon
Data klinis
Nama dagangRozerem, dll
Nama lainTAK-375
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa605038
License data
Potensi
ketergantungan		Rendah[1]
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas1,8%[2]
Pengikatan protein82% (terutama albumin)[2]
MetabolismeHati (mayor pada CYP1A2, minor pada CYP2C dan CYP3A4)[2]
MetabolitM-II (metabolit aktif)[2]
Waktu paruh eliminasiRamelteon: 1–2,6 jam[2]
M-II: 2–5 jam[2][3]
EkskresiGinjal: 84%[2]
Feses: 4%[2]
Pengenal
  • (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno-[5,4-b]
    furan-8-il)etil]propionamida
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.215.666 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC16H21NO2
Massa molar259,35 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CCC(=O)NCC[C@@H]1CCc2ccc3c(c21)CCO3
  • InChI=1S/C16H21NO2/c1-2-15(18)17-9-7-12-4-3-11-5-6-14-13(16(11)12)8-10-19-14/h5-6,12H,2-4,7-10H2,1H3,(H,17,18)/t12-/m1/s1 checkY
  • Key:YLXDSYKOBKBWJQ-GFCCVEGCSA-N checkY
  (verify)

Ramelteon adalah obat agonis melatonin yang digunakan dalam pengobatan insomnia.[2][5] Obat ini diindikasikan secara khusus untuk pengobatan insomnia yang ditandai dengan kesulitan memulai tidur.[2] Obat ini mengurangi waktu yang dibutuhkan untuk tertidur, tetapi tingkat manfaat klinisnya kecil.[6] Obat ini disetujui untuk penggunaan jangka panjang. Ramelteon diminum.[2]

Efek samping ramelteon meliputi rasa kantuk, pusing, kelelahan, mual, insomnia yang semakin parah, dan perubahan kadar hormon. Ramelteon adalah analog melatonin dan merupakan agonis selektif reseptor melatonin MT1 dan MT2.[2] Waktu paruh dan durasi ramelteon jauh lebih lama daripada melatonin.[7] Ramelteon bukanlah benzodiazepin atau obat Z dan tidak berinteraksi dengan reseptor GABA, melainkan memiliki mekanisme kerja yang berbeda.[2][8]

Ramelteon pertama kali dideskripsikan pada tahun 2002[9] dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 2005.[10] Tidak seperti obat tidur tertentu lainnya, ramelteon bukanlah zat yang dikendalikan di hampir setiap negara dan tidak memiliki potensi penyalahgunaan yang diketahui.[2]

Sejarah

Ramelteon pertama kali dijelaskan dalam literatur medis pada tahun 2002.[9] Obat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada bulan Juli 2005.[10]

Kegunaan medis

Insomnia

Ramelteon disetujui untuk pengobatan insomnia yang ditandai dengan kesulitan memulai tidur pada orang dewasa.[2][5] Dalam uji klinis regulasi, ditemukan secara signifikan mengurangi latensi tidur persisten (LPS).[2] Analisis gabungan tahun 2009 dari empat uji klinis menemukan bahwa ramelteon dengan dosis 8 mg mengurangi waktu mulai tidur sebesar 13 menit (penurunan 30%) dibandingkan dengan plasebo pada malam pertama dan kedua penggunaan.[11] Metaanalisis selanjutnya dari penggunaan jangka panjang menemukan bahwa ramelteon mengurangi latensi tidur subjektif sekitar 4 hingga 7 menit. Metaanalisis menunjukkan hasil yang beragam mengenai apakah ramelteon meningkatkan total waktu tidur.[6][12] Ramelteon juga meningkatkan kualitas tidur (perbedaan rata-rata standar SMD –0,074; selang kepercayaan 95% CI –0,13 hingga –0,02) dan efisiensi tidur. Perbaikan klinis insomnia dengan ramelteon kecil dan manfaatnya masih diragukan.[6][8]

Ramelteon disetujui di Amerika Serikat tetapi tidak disetujui di Uni Eropa karena kekhawatiran bahwa obat ini kurang efektif. Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) mencatat bahwa ramelteon hanya ditemukan dapat meningkatkan permulaan tidur dan bukan hasil tidur lainnya, hanya satu dari tiga uji klinis yang benar-benar menemukan bahwa ramelteon meningkatkan permulaan tidur, dan peningkatan permulaan tidur terlalu kecil untuk bermakna secara klinis. CHMP juga mencatat bahwa efektivitas jangka panjang ramelteon belum terbukti.[8]

Pedoman praktik klinis Akademi Kedokteran Tidur Amerika tahun 2017 merekomendasikan penggunaan ramelteon dalam pengobatan insomnia permulaan tidur. Mereka menilai rekomendasi tersebut lemah dan kualitas bukti sangat rendah tetapi menyimpulkan bahwa potensi manfaat lebih besar daripada potensi bahaya. Pedoman tersebut menemukan bahwa ramelteon mengurangi latensi tidur sebesar 9 menit (selang kepercayaan 95% 6–12 menit) tetapi tidak meningkatkan kualitas tidur. Berbeda dengan ramelteon, pedoman tersebut tidak merekomendasikan penggunaan melatonin.[13]

Gangguan tidur ritme sirkadian

Agonis reseptor melatonin seperti melatonin dan tasimelteon dianggap efektif dalam mengatur siklus tidur-bangun dan dalam pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian seperti gangguan fase tidur tertunda.[14][15] Ramelteon hanya telah dinilai dalam beberapa penelitian dalam pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian, termasuk gangguan mabuk pascaterbang, gangguan kerja shift, dan gangguan tidur-bangun non-24 jam. Studi-studi ini memiliki kualitas yang beragam dan temuannya dalam hal efektivitas masih beragam. Ramelteon hanya disetujui untuk pengobatan insomnia dan tidak disetujui untuk pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian.[14][16] Sebelumnya, obat ini sedang dikembangkan untuk pengobatan gangguan tidur ritme sirkadian, tetapi pengembangan untuk indikasi ini dihentikan.[16]

Beberapa uji klinis sejak tahun 2020 menemukan bahwa dosis yang jauh lebih rendah daripada tablet standar 8 mg mungkin lebih efektif dalam memajukan ritme sirkadian.[17][18][19]

Kegunaan Lain

Delirium

Sebuah tinjauan sistematis, yang diterbitkan pada tahun 2014, menyimpulkan bahwa "ramelteon terbukti bermanfaat dalam mencegah delirium pada individu yang sakit secara medis dibandingkan dengan plasebo."[20] Sebuah tinjauan sistematis dan metaanalisis tahun 2022 menemukan bahwa kombinasi ramelteon dan antagonis reseptor oreksin suvoreksant dapat mengurangi kejadian delirium pada pasien dewasa yang dirawat di rumah sakit, sementara menggunakan suvoreksant saja tidak efektif.[21]

Gangguan Bipolar

Ramelteon telah mendapat perhatian dalam psikiatri sebagai kemungkinan pengobatan tambahan untuk mania pada gangguan bipolar. Namun, hingga saat ini bukti yang tersedia masih sedikit dan belum mendukung kegunaan klinis ramelteon dan agonis reseptor melatonin lainnya seperti melatonin untuk mania.[22]

Bentuk yang tersedia

Ramelteon tersedia dalam bentuk tablet salut selaput oral 8 mg.[2]

Kontraindikasi

Ramelteon tidak disarankan untuk digunakan pada orang dengan apnea tidur berat.[2]

Efek samping

Efek samping ramelteon meliputi kantuk (3% vs. 2% untuk plasebo), kelelahan (3% vs. 2% untuk plasebo), pusing (4% vs. 3% untuk plasebo), mual (3% vs. 2% untuk plasebo), dan insomnia yang memburuk (3% vs. 2% untuk plasebo). Secara keseluruhan, efek samping terjadi pada 6% pasien yang menggunakan ramelteon dan 2% pada pasien yang menggunakan plasebo dalam uji klinis. Efek samping yang menyebabkan penghentian pengobatan terjadi pada 1% atau kurang dari 1% pasien. Jarang terjadi reaksi anafilaksis, gangguan berpikir, dan memburuknya depresi atau pikiran bunuh diri pada pasien dengan depresi yang sudah ada sebelumnya dapat terjadi dengan ramelteon. Ramelteon telah ditemukan sedikit meningkatkan kadar prolaktin pada wanita (+34% vs. –4% dengan plasebo) tetapi tidak pada pria dan menurunkan kadar testosteron bebas (sebesar 3–6% pada pria muda dan sebesar 13–18% pada pria yang lebih tua).[2][23][24]

Ramelteon belum terbukti menyebabkan ketergantungan dan tidak menunjukkan potensi penyalahgunaan obat. Gejala sakau dan insomnia rebound yang khas pada modulator reseptor GABAA positif seperti benzodiazepin dan obat Z tidak ada pada ramelteon.[2]

Peningkatan kejadian tumor hati dan testis telah diamati pada hewan pengerat dengan ramelteon, tetapi hanya pada dosis yang setara dengan setidaknya 20 kali lebih besar dari dosis yang direkomendasikan pada manusia.[2]

Overdosis

Ramelteon telah dievaluasi pada dosis hingga 64 mg dalam studi klinis.[2]

Interaksi

Sebuah studi interaksi obat menunjukkan bahwa tidak ada efek yang bermakna secara klinis atau peningkatan kejadian buruk ketika ramelteon dan SSRI fluoksetin diberikan bersamaan. Ketika diberikan bersamaan dengan ramelteon, fluvoksamin (penghambat CYP1A2 yang kuat) meningkatkan AUC sekitar 190 kali lipat, dan Cmax meningkat sekitar 70 kali lipat, dibandingkan dengan ramelteon yang diberikan sendiri. Oleh karena itu, ramelteon dan fluvoksamin tidak boleh diberikan bersamaan.[2]

Ramelteon memiliki interaksi obat-obat yang signifikan dengan obat-obatan berikut: amiodaron, siprofloksasin, fluvoksamin, dan tiklopidin.

Ramelteon harus diberikan dengan hati-hati pada pasien yang sedang mengonsumsi penghambat CYP1A2 lainnya, penghambat CYP3A4 kuat seperti ketokonazol, dan penghambat CYP2C9 kuat seperti flukonazol..[2]

Farmakologi

Farmakodinamika

Ramelteon adalah agonis reseptor melatonin dengan afinitas tinggi terhadap reseptor melatonin MT1 dan MT2 serta selektivitas terhadap reseptor MT3 non-manusia. Ramelteon menunjukkan aktivitas agonis penuh secara in vitro pada sel yang mengekspresikan reseptor MT1 atau MT2 manusia, dan selektivitas tinggi terhadap reseptor MT1 dan MT2 manusia dibandingkan dengan reseptor MT3 non-manusia.[25] Afinitas ramelteon terhadap reseptor MT1 dan MT2 3 hingga 16 kali lebih tinggi daripada melatonin. Ramelteon memiliki afinitas 8 kali lebih tinggi terhadap reseptor MT1 dibandingkan reseptor MT2. Profil pengikatan ramelteon membedakannya dari melatonin, tasimelteon, dan agomelatin.[8][26] Remelteon memiliki afinitas yang tidak relevan secara klinis terhadap reseptor serotonin 5-HT1A (Ki = 5,6 μM).[27]

Mekanisme kerja

Aktivitas ramelteon pada reseptor MT1 dan MT2 di nukleus suprakiasmatik hipotalamus diyakini berkontribusi pada sifat peningkat tidurnya, karena reseptor ini, yang dipengaruhi oleh melatonin endogen, dianggap terlibat dalam pemeliharaan ritme sirkadian yang mendasari siklus tidur-bangun normal.

Farmakokinetik

Absorpsi

Total absorpsi ramelteon adalah 84%, sedangkan bioavailabilitas oralnya adalah 1,8%. Bioavailabilitas ramelteon yang rendah disebabkan oleh metabolisme lintas pertama yang ekstensif.[2] Ramelteon memiliki lipofilitas yang lebih tinggi daripada melatonin dan dengan demikian lebih mudah menembus jaringan.[27] Absorpsi ramelteon cepat, dengan kadar puncak tercapai setelah sekitar 0,75 jam (kisaran 0,5–1,5 jam). Makanan meningkatkan konsentrasi puncak ramelteon sebesar 22%, dan paparan keseluruhan sebesar 31%, dan menunda waktu mencapai kadar puncak sekitar 0,75 jam. Farmakokinetik ramelteon bersifat linier pada rentang dosis 4 hingga 64 mg. Terdapat variabilitas antar individu yang substansial pada konsentrasi puncak dan tingkat area di bawah kurva ramelteon yang konsisten dengan metabolisme lintas pertama yang tinggi.[2]

Distribusi

Volume distribusi ramelteon adalah 73,6 L; yang menunjukkan distribusi jaringan yang substansial. Ikatan protein plasma ramelteon adalah 82% terlepas dari konsentrasi. Ramelteon terutama terikat pada albumin (70%). Obat ini tidak didistribusikan secara selektif ke sel darah merah.[2]

Metabolisme

Ramelteon dimetabolisme di hati terutama melalui oksidasi melalui hidroksilasi dan karbonilasi. Ia juga dimetabolisme secara sekunder untuk menghasilkan konjugat glukuronida. Ramelteon dimetabolisme terutama oleh enzim CYP1A2, sedangkan enzim CYP2C dan CYP3A4 terlibat dalam jumlah kecil. Metabolit ramelteon meliputi M-I, M-II, M-III, dan M-IV. Paparan terhadap M-II kira-kira 20 hingga 100 kali lebih tinggi daripada terhadap ramelteon.[2]

Eliminasi

Ramelteon diekskresikan 84% dalam urin dan 4% dalam feses. Kurang dari 0,1% obat diekskresikan sebagai ramelteon yang tidak berubah. Eliminasi ramelteon pada dasarnya selesai dalam waktu 96 jam setelah dosis tunggal.[2]

Waktu paruh eliminasi ramelteon adalah 1 hingga 2,6 jam sedangkan waktu paruh M-II (metabolit aktif utama ramelteon) adalah 2 hingga 5 jam.[2][7] Waktu paruh ramelteon dan M-II jauh lebih lama daripada melatonin, yang memiliki waktu paruh dalam kisaran 20 hingga 45 menit.[7] Kadar ramelteon dan metabolitnya biasanya berada pada atau di bawah batas deteksi dalam waktu 24 jam setelah pemberian dosis.[2]

Populasi Khusus

Kadar puncak ramelteon dan paparan keseluruhan masing-masing sekitar 86% dan 97% lebih tinggi pada orang dewasa lanjut usia dibandingkan dengan orang dewasa muda. Sebaliknya, kadar puncak M-II 13% dan paparan keseluruhan 30% lebih tinggi pada orang dewasa lanjut usia daripada pada orang dewasa muda. Waktu paruh eliminasi ramelteon adalah 2,6 jam pada orang dewasa lanjut usia.[2]

Masyarakat dan budaya

Ramelteon tidak memiliki potensi penyalahgunaan obat atau ketergantungan obat, dan bukan merupakan zat yang dikendalikan.[28]

Penelitian

Ramelteon, bersama dengan agonis reseptor melatonin lainnya seperti melatonin, telah digunakan kembali dalam uji klinis sebagai pengobatan tambahan untuk episode mania akut pada subjek dengan gangguan bipolar. Meskipun demikian, bukti metaanalisis didasarkan pada sangat sedikit uji coba dan tidak memungkinkan untuk mendukung penggunaan agonis reseptor melatonin sebagai pilihan tambahan untuk mania dalam praktik klinis, meskipun ukuran sampel yang kecil tidak memungkinkan untuk mengesampingkan efek menguntungkannya.[22]

Referensi

  1. ^ Kim HK, Yang KI (December 2022). "Melatonin and melatonergic drugs in sleep disorders". Translational and Clinical Pharmacology. 30 (4): 163–171. doi:10.12793/tcp.2022.30.e21. PMC 9810491. PMID 36632077.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag "Rozerem- ramelteon tablet, film coated". DailyMed. 28 December 2018. Diakses tanggal 13 April 2020.
  3. ^ Karim A, Tolbert D, Cao C (February 2006). "Disposition kinetics and tolerance of escalating single doses of ramelteon, a high-affinity MT1 and MT2 melatonin receptor agonist indicated for treatment of insomnia". Journal of Clinical Pharmacology. 46 (2): 140–148. doi:10.1177/0091270005283461. PMID 16432265. S2CID 38171735.
  4. ^ Anvisa (2023-03-31). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Collegiate Board Resolution No. 784 - Lists of Narcotic, Psychotropic, Precursor, and Other Substances under Special Control] (dalam bahasa Brazilian Portuguese). Diário Oficial da União (dipublikasikan 2023-04-04). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2023-08-03. Diakses tanggal 2023-08-16.
  5. ^ a b Neubauer DN (February 2008). "A review of ramelteon in the treatment of sleep disorders". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 4 (1): 69–79. doi:10.2147/ndt.s483. PMC 2515902. PMID 18728808.
  6. ^ a b c Kuriyama A, Honda M, Hayashino Y (April 2014). "Ramelteon for the treatment of insomnia in adults: a systematic review and meta-analysis". Sleep Medicine. 15 (4): 385–392. doi:10.1016/j.sleep.2013.11.788. PMID 24656909.
  7. ^ a b c Hardeland R, Poeggeler B, Srinivasan V, Trakht I, Pandi-Perumal SR, Cardinali DP (2008). "Melatonergic drugs in clinical practice". Arzneimittel-Forschung. 58 (1): 1–10. doi:10.1055/s-0031-1296459. PMID 18368944. S2CID 38857779.
  8. ^ a b c d Atkin T, Comai S, Gobbi G (April 2018). "Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery". Pharmacological Reviews. 70 (2): 197–245. doi:10.1124/pr.117.014381. PMID 29487083. S2CID 3578916.
  9. ^ a b Uchikawa O, Fukatsu K, Tokunoh R, Kawada M, Matsumoto K, Imai Y, Hinuma S, Kato K, Nishikawa H, Hirai K, Miyamoto M, Ohkawa S (September 2002). "Synthesis of a novel series of tricyclic indan derivatives as melatonin receptor agonists". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (19): 4222–4239. doi:10.1021/jm0201159. PMID 12213063.
  10. ^ a b "Drug Approval Package: Rozerem (Ramelteon) NDA #021782". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 20 October 2005. Diakses tanggal 13 April 2020.[pranala nonaktif]
  11. ^ Wang-Weigand S, McCue M, Ogrinc F, Mini L (May 2009). "Effects of ramelteon 8 mg on objective sleep latency in adults with chronic insomnia on nights 1 and 2: pooled analysis". Current Medical Research and Opinion. 25 (5): 1209–1213. doi:10.1185/03007990902858527. PMID 19327100. S2CID 72050626.
  12. ^ Liu J, Wang LN (September 2012). "Ramelteon in the treatment of chronic insomnia: systematic review and meta-analysis". International Journal of Clinical Practice. 66 (9): 867–873. doi:10.1111/j.1742-1241.2012.02987.x. PMID 22897464. S2CID 33979712.
  13. ^ Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (February 2017). "Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline". Journal of Clinical Sleep Medicine. 13 (2): 307–349. doi:10.5664/jcsm.6470. PMC 5263087. PMID 27998379.
  14. ^ a b Williams WP, McLin DE, Dressman MA, Neubauer DN (September 2016). "Comparative Review of Approved Melatonin Agonists for the Treatment of Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders". Pharmacotherapy. 36 (9): 1028–1041. doi:10.1002/phar.1822. PMC 5108473. PMID 27500861.
  15. ^ Auld F, Maschauer EL, Morrison I, Skene DJ, Riha RL (August 2017). "Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders". Sleep Medicine Reviews. 34: 10–22. doi:10.1016/j.smrv.2016.06.005. hdl:20.500.11820/0e890bda-4b1d-4786-a907-a03b1580fd07. PMID 28648359.
  16. ^ a b "Ramelteon - Takeda". AdisInsight. Springer Nature Switzerland AG.
  17. ^ Takeshima M, Shimizu T, Ishikawa H, Kanbayashi T (2020-02-29). "Ramelteon for Delayed Sleep-wake Phase Disorder: A Case Report". Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. 18 (1): 167–169. doi:10.9758/cpn.2020.18.1.167. ISSN 1738-1088. PMC 7006983. PMID 31958919.
  18. ^ Shimura A, Kanno T, Inoue T (2022-12-01). "Ultra-low-dose early night ramelteon administration for the treatment of delayed sleep-wake phase disorder: case reports with a pharmacological review". Journal of Clinical Sleep Medicine. 18 (12): 2861–2865. doi:10.5664/jcsm.10188. ISSN 1550-9397. PMC 9713914. PMID 35929592.
  19. ^ Takagi S, Sugihara G, Takahashi H, Inoue Y (2023). "The optimal dose of Ramelteon for the better treatment adherence of delayed sleep-wake phase disorder: a dropout rate study". Frontiers in Neurology. 14 1280131. doi:10.3389/fneur.2023.1280131. ISSN 1664-2295. PMC 10568065. PMID 37840911.
  20. ^ Chakraborti D, Tampi DJ, Tampi RR (March 2015). "Melatonin and melatonin agonist for delirium in the elderly patients". American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias. 30 (2): 119–129. doi:10.1177/1533317514539379. PMC 10852672. PMID 24946785. S2CID 34291546.
  21. ^ Tian Y, Qin Z, Han Y (March 2022). "Suvorexant with or without ramelteon to prevent delirium: a systematic review and meta-analysis". Psychogeriatrics. 22 (2): 259–268. doi:10.1111/psyg.12792. PMID 34881812. S2CID 245076331.
  22. ^ a b Bartoli F, Cavaleri D, Bachi B, Moretti F, Riboldi I, Crocamo C, Carrà G (November 2021). "Repurposed drugs as adjunctive treatments for mania and bipolar depression: A meta-review and critical appraisal of meta-analyses of randomized placebo-controlled trials". Journal of Psychiatric Research. 143: 230–238. doi:10.1016/j.jpsychires.2021.09.018. PMID 34509090. S2CID 237485915.
  23. ^ Richardson G, Wang-Weigand S (March 2009). "Effects of long-term exposure to ramelteon, a melatonin receptor agonist, on endocrine function in adults with chronic insomnia". Human Psychopharmacology. 24 (2): 103–111. doi:10.1002/hup.993. PMID 19090503. S2CID 23831933.
  24. ^ Richardson GS, Zammit G, Wang-Weigand S, Zhang J (April 2009). "Safety and subjective sleep effects of ramelteon administration in adults and older adults with chronic primary insomnia: a 1-year, open-label study". The Journal of Clinical Psychiatry. 70 (4): 467–476. doi:10.4088/jcp.07m03834. PMID 19284927.
  25. ^ Owen RT (April 2006). "Ramelteon: profile of a new sleep-promoting medication". Drugs of Today. 42 (4): 255–263. doi:10.1358/dot.2006.42.4.970842. PMID 16703122.
  26. ^ Lavedan C, Forsberg M, Gentile AJ (April 2015). "Tasimelteon: a selective and unique receptor binding profile". Neuropharmacology. 91: 142–147. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.12.004. PMID 25534555. S2CID 12767672.
  27. ^ a b Pandi-Perumal SR, Spence DW, Verster JC, Srinivasan V, Brown GM, Cardinali DP, Hardeland R (January 2011). "Pharmacotherapy of insomnia with ramelteon: safety, efficacy and clinical applications". Journal of Central Nervous System Disease. 3: 51–65. doi:10.4137/JCNSD.S1611. PMC 3663615. PMID 23861638.
  28. ^ McGechan A, Wellington K (2005). "Ramelteon". CNS Drugs. 19 (12): 1057–65, discussion 1066–7. doi:10.2165/00023210-200519120-00007. PMID 16332146. S2CID 262241187.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.