Christopher McDonald est né le à New York. Ses parents sont James R. McDonald, éducateur, et Patricia McDonald, agente immobilier.
Il a une sœur et un frère, Daniel McDonald (1960 - 2007), qui était aussi acteur.
Vie privée
Il est marié à Lupe Gidley depuis 1992. Ils ont quatre enfants : Jackson Riley McDonald (né en 1990), Hannah Elizabeth McDonald (née en 1993) Rosie McDonald (née en 1996) et Ava Catherine (née en 2001).